Farmacovigilanza

Nota informativa dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e dell’Agenzia Europea dei medicinali (EMA) sul rischio di teratogenicità e disturbi neuropsichiatrici a seguito dell’utilizzo di retinoidi.

In data 03 settembre 2018 è stata pubblicata sul portale dell’AIFA una Nota Informativa Importante sul rischio di teratogenicità e disturbi neuropsichiatrici a seguito dell’utilizzo di retinoidi.

I retinoidi, derivati della vitamina A,  sono molecole sintetiche o naturali le quali agiscono regolando il processo di differenziazione cellulare, proliferazione e apoptosi [1].

Questi ultimi sono, ad oggi, disponibili sia in forma orale che in forma topica e sono apporvati per il trattamento di varie forme di acne, eczema cronico grave delle mani non rispondente ai corticosteroidi, forme gravi di psoriasi e disturbi della cheratinizzazione. Inoltre, l’isotretinoina è indicata per il trattamento della leucemia promielocitica, mentre il bexarotene trova indicazione anche per le manifestazioni cutanee di stadio avanzato del linfoma cutaneo a cellule T.

La Nota Informtiva Importante fa seguito ad una revisione dei dati attualmente disponibili, avviata dal Comitato Europeo per la valutazione dei Rischi nell’ambito della Farmacovigilanza (PRAC – Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) circa il rischio di teratogenicità e comparsa di disturbi neuropsichiatrici o peggioramento di questi ultimi, a seguito dell’utilizzo di retinoidi. In particolare, sono state rafforzate le misure di minimizzazione del rischio destinate a pazienti e operatori sanitari.

Per quanto concerne il rischio teratogeno, è noto che i retinoidi orali sono altamente teratogeni. Il potere teratogeno è stimato tra il 15 e il 45% delle esposizioni in utero. Il rischio è massimo nel primo trimestre di gravidanza e persiste fino a un mese dopo l'interruzione del trattamento. La malformazione più frequentemente descritta è la sindrome della malformazione multipla che coinvolge il viso, il sistema nervoso centrale e il cuore. È stato, inoltre, stimato un tasso di aborto spontaneo del 20-30% [2].

Il PRAC ha, pertanto, deciso che l’utilizzo dei retinoidi per uso orale (acitretina, alitretinoina e isotretinoina) in donne potenzialmente fertili deve essere conforme al Programma di Prevenzione della Gravidanza (PPP – Pregnancy Prevention Pregramme) il quale stabilisce di effettuare il test di gravidanza prima, durante e dopo l'interruzione del trattamento, la necessità di utilizzare almeno un metodo efficace di contraccezione durante e dopo il trattamento, la firma di un "modulo di conferma" per confermare che è stata data una consulenza appropriata alle pazienti, una "patient reminder card" in cui si dichiara che il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza, e che include informazioni sui test di gravidanza e la necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace.

La revisione ha riguardato anche i dati disponibili sulla sicurezza dei retinoidi per uso topico (adapalene, alitretinoina, tazarotene e tretinoina) che ha portato all’ultizzo di misure precauzionali anche in questo caso. Infatti, nonostante sia noto che l’assorbimento sistemico a seguito dell’utilizzo topico non sia significativo e non sia sufficiente a causare un effetto teratogeno, è noto che la specie umana è la più sensibile alla tossicità da retinoidi. Pertanto, EMA ha consigliato un approccio precauzionale evitando l’uso dei retinoidi nelle donne in gravidanza o che stanno pianificando una gravidanza.

Per quanto concerne i disturbi neuropsichiatrici, i dati attualmente presenti in letteratura risultano contrastanti e le segnalazioni di eventi avversi risultano carenti. Se infatti, da un lato, sono presenti in letteratura [3-6] evidenze di insorgenza di disturbi neuropsichiatrici quali depressione, ideazione suicidaria, suicidio e psicosi correlati all’utilizzo di isotretinoina, dall’altro alcuni studi non supportano tale ipotesi.

Tra questi, uno studio di coorte condotto in Canada, il cui scopo era la valutazione dell’impatto dell’uso dell’isotretinoina sull’umore, ha conluso che non vi è nessuna associazione causale tra l’utilizzo dei retinoidi e l’insorgenza di depressione [7]. La coorte esposta consisteva in pazienti in trattamento con isotretinoina per la cura dell'acne. I pazienti sono stati trattati con isotretinoina orale (N = 41) (grppo di studio) o topica (gruppo di controllo) (N = 59). La valutazione della depressione  è stata effettata sia al basale che dopo 2 mesi dall’inizio della terapia, utilizzando due scale (Center for Epidemiologic Studies Depression scale e Zung Depression Status Inventory scale). I risultati non mostravano nessuna correlazione tra l’uso di isotretinoina e lo sviluppo di depressione (Centre for Epidemiologic Studies Depression scale - Fisherâs exact test, P=0.497 or Zung Depression Status Inventory - ANOVA; F=1.4, P=0.2).

Alcuni studi supportano l’ipotesi che la comparsa di depressione potrebbe essere legata al fatto che il 13-cis acido retinoico puòcausare un’alterazione dei neurotrasmettitori (in particolare del sistema dopaminergico) nello striato e nell’ippocampo e l’inibizione nella neurogenesi nell’ippocampo [3,8].

Non essendo stato, quindi, possibile stabilire con chiarezza se vi sia o meno un rischio di comparsa di disturbi neuropsichiatrici conseguenti all’utilizzo di isotretinoina, le Autorità Competenti raccomandano di allertare i pazienti sulla possibilità di andare incontro a disturbi dell’umore, depressione e disturbi del comportamento e, in tal caso, devono immediatamente allertare il proprio medico. Inoltre, EMA ha raccomandato di prestare particolare attenzione ai pazienti che assumono retinoidi orali e che hanno una storia di depressione.

Tale valutazione riguarda esclusivamente i retinoidi per via orale ma non coinvolge i retinoidi somministrati per via topica in quanto il loro assorbimento sistemico risulta limitato, pertanto, è improbabile che provochino disturbi psichiatrici.

 Le Autorità raccomandano, quindi, la segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano a seguito dell’utilizzo dei medicinali in quanto ciò permette una valutazione continua del rapporto rischio-beneficio del medicinale.

Bibliografia

$11.       Berbis P. [Retinoids: mechanisms of action]. Ann Dermatol Venereol. 2010 Nov;137 Suppl 3:S97-103.

$12.      Heckel S, Favre R, Weber P, Dellenbach P. [Teratogenicity of retinoids. A case and review of the literature]. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 1993;22(1):43-7.

$13.      Bremner JD, Shearer KD, McCaffery PJ. Retinoic acid and affective disorders: the evidence for an association. J Clin Psychiatry. 2012 Jan;73(1):37-50.

$14.      Hull PR, D'Arcy C. Isotretinoin use and subsequent depression and suicide: presenting the evidence. Am J Clin Dermatol. 2003;4(7):493-505.

$15.       Jick SS, Kremers HM, Vasilakis-Scaramozza C. Isotretinoin use and risk of depression, psychotic symptoms, suicide, and attempted suicide. Arch Dermatol. 2000 Oct;136(10):1231-6.

$16.      Ludot M, Mouchabac S, Ferreri F. Inter-relationships between isotretinoin treatment and psychiatric disorders: Depression, bipolar disorder, anxiety, psychosis and suicide risks. World J Psychiatry. 2015 Jun 22;5(2):222-7.

$17.      Cohen J, Adams S, Patten S. No association found between patients receiving isotretinoin for acne and the development of depression in a Canadian prospective cohort. Can J Clin Pharmacol. 2007 Summer;14(2):e227-33.

$18.      Ormerod AD, Thind CK, Rice SA, Reid IC, Williams JH, McCaffery PJ. Influence of isotretinoin on hippocampal-based learning in human subjects. Psychopharmacology (Berl) 2012;221:667–674.