Farmacovigilanza

Approvata in Europa la CAR-T cell therapy: nuova frontiera per la lotta al contro i tumori ematologici.

In data 28 agosto 2018, l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha concesso l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) alla terapia genica a base di CAR (chimeric antigen receptor) T-cell per il trattamento dei tumori ematologici, approvando axicabtagene ciloleuce (Yesarta) e tisagenlecleucel (Kymriah).

I due farmaci, sviluppati da Gilead e Novartis, hanno dato degli ottimi risultati in termini di guarigione e/o remissione prolungata anche in quei pazienti giudicati incurabili con le terapie tradizionali.

La CAR-T therapy consiste in un’infusione di linfociti T ingegnerizzati i quali esprimono un recettore chimerico di antigene (CAR) sulla loro membrana cellulare che presenta un dominio di legame in grado di riconoscere specifici antigeni tumorali (recettore CD19, CD20, CD23 ed ErbB2/HER2) attivando i meccanismi di morte cellulare.

In particolare, la CAR-T therapy utilizza i linfociti T del paziente stesso, i quali vengono prelevati attraverso un processo di leucaferesi a seguito del quale le cellule vengono crioconservate e trasferite in un centro di produzione dove venono riprogrammate geneticamente attraverso l’utilizzo di un vettore virale. Ciò fa si che i linfociti T riprogrammati, esprimano sulla superficie cellulare specifiche sequenze in grado di riconoscere gli antigeni presenti sulla supericie delle cellule tumorali.

I due farmaci approvati da EMA sono axicabtagene ciloleuce (Yesarta) e tisagenlecleucel (Kymriah). In particolare, Kymriah è indicato per il trattamento di pazienti pediatrici e giovani adulti (fino a 25 anni di età) con leucemia linfoblastica acuta (LLT) a cellule B refrattaria al trattamento o in seconda o successiva recidiva, e in pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma) recidivante o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica.

Yescarta è indicato per il trattamento di pazienti adulti con DLBCL recidivante o refrattario e linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (PM CL – primary mediastinal B-cell lymphoma), dopo due o più linee di terapia sistemica.

L’approvazione di axicabtagene ciloleucel fa seguito ai risultati dello studio clinico ZUMA-1 condotto in pazienti adulti con linfoma Non-Hodgkin refrattario aggressivo. Lo studio, a singolo braccio in cui sono stati trattati 101 pazienti, aveva come endpoint primario il tasso di risposta obiettiva (calcolato come tasso combinato di risposta completa e risposta parziale) mentre gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza complessiva, la sicurezza e le valutazioni dei biomarker. Tra i 101 pazienti trattati, il tasso di risposta obiettiva è stato dell'82% (IC 95%, 73-89), con un tasso di risposta completo del 54% e, a 15 mesi di follow-up, la sopravvivenza libera da progressione è stata del 41% [1].

Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore durante il trattamento sono stati neutropenia (nel 78% dei pazienti), anemia (nel 43%) e trombocitopenia (nel 38%). La sindrome da rilascio di citochine di grado 3 o superiore e gli eventi neurologici si sono verificati rispettivamente nel 13% e nel 28% dei pazienti. Gli eventi neurologici più comuni di grado 3 o superiore sono stati encefalopatia (nel 21% dei pazienti), stato confusionale (nel 9%), afasia (nel 7%) e sonnolenza (nel 7%). Tre dei pazienti trattati sono morti durante il trattamento. Livelli più elevati di cellule T nel sangue sono stati associati ad una maggiore risposta al trattamento.

Tisagenlecleucel, sviluppato da Novartis in collaborazione con l’Università della Pennsylvania, è l’unica terapia con recettore chimerico delle cellule T ad aver ricevuto l’approvazione in Europa per il trattamento di due distinte patologie a cellule B. L’approvazione fa seguito ai risultati di due studi clinici, JULIET ed ELIANA, in cui tisagenlecleucel ha mostrato elevati tassi di risposta e un buon profilo di tollerabilità. Inoltre, la terapia con tisagenlecleucel è stata inserita da EMA nel PRIME (PRIority MEdicine), un programma lanciato dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA) per rafforzare il sostegno allo sviluppo di farmaci che mirano a bisogni medici insoddisfatti, accelerare il processo di approvazione dei farmaci e ottimizzare la pubblicazione dei dati di efficacia e sicurezza sui farmaci.

Bibliografia

$11)      Sattva S. Neelapu, M.D., Frederick L. Locke, M.D. et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2017; 377:2531-2544.