Farmacovigilanza

Leveticeram e uso in gravidanza: l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), in accordo con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), ha diramato una Nota Informativa Importante circa l’aggiornamento dei dati sull’uso durante la gravidanza.

In data 9 luglio 2018 AIFA, in collaborazione con EMA, ha pubblicato una Nota Informativa Importante circa l’aggiornamento dei dati sull’uso del leveticeram durante la gravidanza.

Leveticeram è un farmaco antiepilettico ad ampio spettro tra i più impiegati per il trattamento dell'epilessia parziale e generalizzata [1].

 Il meccanismo d’azione di levetiracetam non è stato ancora del tutto spiegato. Studi in vitro dimostrano che levetiracetam agisce sui livelli intraneuronali di Ca2+ attraverso la parziale inibizione delle correnti di Ca2+ di tipo N e riducendo il rilascio di Ca2+ dai siti intraneuronali di deposito. In aggiunta, inverte parzialmente la riduzione, indotta da zinco e β-carboline, delle correnti indotte da GABA e glicina [2].

Da una rivalutazione degli studi in vivo e in vitro non sono emersi segnali di teratogenicità o tossicità sullo sviluppo neurologico a seguito dell’esposizione a leveticeram in utero. In particolare, la rivalutazione ha tento conto dei dati attualmente a disposizione circa la comparsa di malformazioni congenite maggiorni (MCM) negli studi su animali, dei dati provenienti da registri delle segnalazioni spontanee e della tossicità sullo sviluppo neurologico.

A differenza di quanto emerge dai dati dei registri, dalle segnalazioni spontanee e dai dati di letteratura, alcuni studi condotti su animali hanno evidenziato un rischio di tossicità riproduttiva associato a leveticeram che non è stato confermato dai dati di letteratura attualmente disponibili e dagli studi clinici condotti da UCB, azienda titolare del Prodotto Medicinale a base di leveticeram (Keppra^®).

 I registri utilizzati per la valutazione del rischio di MCM sono stati il NAAPR (Registro Nordamericano sull’uso dei farmaci antiepilettici durante la gravidanza), l’EURAP Registro europeo dei Farmaci Antiepilettici – FAE - e della gravidanza) e il registro sull’uso dei FAE durante la gravidanza.

A causa delle notevoli differenze metodologiche tra i registri e, in particolare, riguardo la definizione stessa di malformazione congenita, molti casi sono stati esclusi e non sono stati identificati come MCM. In realtà, nonostante le differenze metodologiche, nessuno dei registri suggeriva un’associazione causale tra teratogenicità e esposizione prenatale a leveticeram.

Per quanto concerne le segnalazioni spontanee, al 30 Aprile 2016, sono stati riportati ad UCB 1185 casi di segnalazioni spontanee di esposizione a leveticeram durante la gravidanza. Dei 423 casi di  gravidanza il cui esito è stata la nascita di bambini nati vivi, solo il 5,7% e il 6,2% dei casi riportava malformazioni a seguito dell’esposizione in utero, rispettivamente al solo leveticeram o alla combinazione di leveticeram con altri farmaci.

Essendo quisti ultimi dati relativi a segnalazione spontante, vanno considerati tutti i limiti di tale sistema di raccolta dati quali l’assenza di un gruppo di controllo, bias di memoria legato al tempo trascorso, l’under-reporting e la scarsa completezza e qualità dei dati riportati.

Infine, dal follow-up dei casi riportati nei registri circa la tossicità neurologica dei bambini nati vivi ed esposti a leveticeram in utero non sono stati evidenziati casi di disturbi/ritardi dello sviluppo neurologico significativi. Così come, dalla revisione della letteratura medico scientifica, e in particolare dall’analisi di 5 studi clinici riguardanti 122 bambini esposti in utero a leveticeram in monoterapia, non è stato evidenzato un aumento della frequenza di disturbi neurologici o ritardo nello sviluppo. Va, comunque, sottolineato che l’esiguità dei dati attualmente a disposizione non permette di trarre delle conclusione definitive circa l’assenza di potere teratogeno del leveticeram.

Pertanto, UCB raccomanda di utilizzare, durante la gravidanza, la dose efficace di leveticeram più bassa possibile, di preferire, se possibile, la monoterapia rispetto alla terapia combinata, in quanto vi è un minor rischio di comparsa di teratogenicità e di seguire attentamente e accuratamente le donne che, durante la gravidanza, fanno utilizzo di leveticeram dal momento che i cambiamenti fisiologici naturalmente indotti dalla gravidanza potrebbero ridurre il rapporto dose/concentrazioni plasmatiche di leveticeram.

Bibliografia

$11.       Deshpande LS, Delorenzo RJ. Mechanisms of levetiracetam in the control of status epilepticus and epilepsy. Front Neurol. 2014 Jan 31;5:11.

$12.       Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Keppra®-leveticeram. http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000277/WC500041334.pdf