Due studi osservazionali confermano il buon profilo di sicurezza oncologica e cardiovascolare del tocilizumab in pazienti affetti da artrite reumatoide (AR).
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Nel corso dell’ultimo congresso EULAR, i risultati di due studi osservazionali condotti negli Stati Uniti, hanno confermato il profilo di sicurezza del tocilizumab in pazienti affetti da AR.
In particolare, gli studi hanno evidenziato che non vi è un aumento del rischio di insorgenza di neoplasie (rispetto agli ai farmaci anti-TNF) o un maggior rischio cardiovascolare (nonostante l’aumento dei livelli di LDL indotti dal farmaco).
L'artrite reumatoide (RA) è una malattia infiammatoria sistemica ad eziologia sconosciuta. Ricerche condotte su modelli animali hanno dimostrato che le citochine proinfiammatorie, come il fattore di necrosi tumorale-a (TNF-α) e l'interleuchina (IL)-6 o IL-1, giocano un ruolo chiave nella sua patogenesi [1]. L’AR è caratterizzata da artrite simmetrica e infiammazione sinoviale che porta a progressiva erosione articolare e, infine, deformità.
La prevalenza mondiale varia da 0,5% a 1%, mentre l'incidenza è stimata in 30 casi ogni 100.000 persone all'anno e varia in base al sesso, alla popolazione e all'etnia [2].
Tre sono le classi di farmaci comunemente utilizzate per il trattamentodell’AR: agenti anti-infiammatori non steroidei (FANS), corticosteroidi e Disease Modifying anti-rheumatic drugs biologici (DMARDb), farmaci sviluppati appositamente per avere come bersaglio molecole specifiche, come ad esempio i recettori di superficie cellulare sul sito attivo di un enzima. I FANS e i corticosteroidi sono caratterizzati da un breve inizio d'azione mentre il DMARDb può richiedere diverse settimane o mesi per dimostrare la sua efficacia clinica. Il metotressato è considerato l’agente di prima linea per molti pazienti affetti da AR: ha una rapida insorgenza d’azione a dosi terapeutiche (6-8 settimane), buona efficacia clinica, profilo di tossicità favorevole, facilità di somministrazione e costi relativamente bassi.
Recentemente, alcuni studi avevano evidenziato un aumento di incidenza di comparsa di neoplasie nei pazienti affetti da artrite reumatoide probabilmente a causa di alterazione a carico del sistema immunitario e/o infiammazione cronica. Inoltre, l’introduzione dei DMARDb ha posto alcuni dubbi sulla possibilità che questi ultimi potessero aumentare il rischio di comparsa di neoplasia a causa del loro meccanismo d’azione, che porta ad una inibizione del sistema immunitario.
Al fine di fare chiarezza sulla presunta relazione tra assunzione di DMARDb e aumento di rischio di neoplasie, è stato condotto uno studio osservazionale [3] il cui obiettivo era esaminare il tasso di incidenza di comparsa di neoplasia nei pazienti affetti da AR in trattamento con Tocilizumab o con anti-TNF.
Tocilimumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato che si lega con alta affinità sia alle forme solubili sia a quelle legate alla membrana del recettore IL-6, che impedisce a IL-6 di legarsi al suo recettore [4].
Lo studio ha incluso pazienti adulti affetti da AR che avevano appena iniziato il trattamento con TCZ o con un anti-TNF dopo fallimento terapeutico con abatacept, tofacitinib o un altro anti-TNF. Lo studio ha utilizzato, come fonte dati, tre database di assistenza sanitaria (Medicare, IMS ParMetrics Plus e Truven MarketScan) e sono stati utilizzati i dati dal 2010 al 2015 per identificare 10.393 utilizzatori di TCZ con un propensity score allineato (rapporto variabile 1:3) e 26.357 utilizzatori di anti-TNF. I pazienti sono stati seguiti fino all'interruzione del trattamento, fino al verificarsi dell'evento di studio, al disarruolamento, alla morte o alla fine del periodo di studio.
L'outcome primario era la valutazione di comparsa di incidenza di malignità (escluso NMSC) identificata sulla base di due codici diagnostici entro due mesi. I ricercatori hanno registrato 118 casi di neoplasie occorse nel gruppo di pazienti trattati con TCZ e 322 casi in quelli trattati con farmaci anti-TNF. Nello specifico, il tasso di incidenza di malattia neoplastica per 100 persone-anno è risultato essere compreso da 0,81 (IMS) a 2,18 (Medicare) per il gruppo TCZ e da 0,98 (MarketScan) a 2,16 (Medicare) per il gruppo trattato con farmaci anti-TNF.
L'analisi statistica non ha rivelato l'esistenza di differenze statisticamente significative tra i 2 gruppi per ciascuno dei tre database consultati.
Per quanto concerne il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari a seguito dell’utilizzo di TCZ, l’assenza nella real world evidence di dati a supporto dell’ipotesi di un aumento del rischio cardiovascolare (CV), ha portato alla messa a punto di un ulteriore studio osservazionale retrospettivo [5] il cui obiettivo era la valutazione del rischio cardiovascolare a seguito del trattamento con TCZ rispetto al trattamento con i farmaci anti-TNF nei pazienti affetti da AR.
Utilizzando i dati di pazienti che avevano ricevuto un trattamento con farmaci biologici tra il 2006-2015 delle banche dati Medicare e MarketScan, gli autori hanno condotto uno studio retrospettivo di coorte tra i pazienti affetti da AR. Sono stati inclusi pazienti che trattamento con DMARDb dopo il 1° gennaio 2010 con almeno 365 giorni di copertura medica e farmaceutica prima dell'inizio dello studio. L'outcome primario era l’insorganza di infarto miocardico (MI), ictus e evento CV fatale valutati utilizzando un metodo convalidato. Le analisi dei sottogruppi sono state condotte per i pazienti affetti da AR già trattati con DMARDb prima dell'inizio dello studio e mediante stratificazione dei pazienti rispetto ai principali fattori di rischio CV per identificare sia i pazienti con rischio CV superiore che quelli a basso rischio. A seguito dell’applicazione dei criteri di inclusione, sono stati arruolati nello studio 88,463 pazienti con AR e 117.493 trattamenti con farmaco biologico. La maggior parte dei pazienti era di sesso femminile, con un'età media pari a 65 anni, per i pazienti recensiti nel database del programma Medicare, e pari a 52 per quelli recensiti nel database assicurativo privato MarketScan.
Il tasso di incidenza (IR) per 1000 anni-paziente dell’end-point composito CV tra i pazienti afferenti al programma Medicare variava da 13,3 (IC 95%: da 11,1 a 16,0) per etanercept a 19,4 (IC 95%: da 16,3 a 20,9) per gli utilizzatori di rituximab. Rispetto al TCZ, gli Hazard Ratio (HR) erano rispettivamente:
$1· 1,03 (0,8-1,29) per abatacept
$1· 1,25 (0,96-1,61) per rituximab
$1· 1,13 (0,84-1,52) per etanercept
$1· 1,33 (0,91-1,80) per adalimumab
$1· 1,57 ( 1.21-2.05) per infliximab
Non sono state evidenziate differenze significative nel rischio CV tra tocilizumab e qualsiasi altro farmaci biologico; pertanto, non vi sono dati a supporto di un maggior rischio cardiovascolare a seguito dell’utilizzo di TCZ rispetto agli altri DMARDb.
È, quindi, possibile concludere che l’impiego di tocilizumab per il trattamento dei pazienti affetti da AR non è correlato ad un aumento del rischio CV o ad un aumento del rischio di insorganza di neoplasie. Si conferma, dunque, il buon profilo di efficacia e sicurezza di quest’ultimo.
Bibliografia
$11. Lubberts E, van den Berg WB. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis and collagen-induced arthritis. Adv Exp Med Biol. 2003;520:194-202.
$12. Assayag D, Lee JS, King TE Jr. Rheumatoid arthritis associated interstitial lung disease: a review. Medicina (B Aires). 2014;74(2):158-65.
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$14. Shetty A, Hanson R, Korsten P, Shawagfeh M, Arami S, Volkov S, Vila O, Swedler W, Shunaigat AN, Smadi S, Sawaqed R, Perkins D, Shahrara S, Sweiss NJ. Tocilizumab in the treatment of rheumatoid arthritis and beyond. Drug Des Devel Ther. 2014 Mar 28;8:349-64.
$15. Xie F, et al "Tocilizumab and the risk for cardiovascular disease events among rheumatoid arthritis patients: a direct comparison in real world setting" EULAR 2018; OP0193.
