La Food and Drug Administration (FDA) approva tofacitinib (Xeljanz®) per la colite ulcerosa acuta da moderata a grave: terza indicazione d’uso per il farmaco sviluppato da Pfizer.
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In data 30/05/2018 l’FDA ha annunciato l’approvazione di tofacitinib per il trattamento della colite ulcerosa attiva da moderata a grave.
Il farmaco, sviluppato da Pfizer, aveva già trovato indicazione nel 2012 per il trattamento dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica.
Tofacitinib è un immunosoppressore reversibile, competitivo il quale si lega al sito di legame dell’adenosina trifosfato (ATP) nella fessura catalitica del dominio delle JAK (Janus Chinasi). Come risultato del legame con il sito dell’ATP, tofacitinib inibisce la fosforilazione e, di conseguenza, l’attivazione delle JAK, prevenendo così la fosforilazione e l'attivazione delle STATs (signal transducer and activator of transcription) e quindi l'attivazione della trascrizione genica. Ciò porta a una diminuzione della produzione di citochine e alla modulazione della risposta immunitaria [1].
Studi in vitro condotti su cellule umane hanno dimostrato che tofacitinib inibisce preferenzialmente la trasduzione del segnale mediata da recettori eterodimerici delle citochine che si associano con JAK3 e/o JAK1 con una selettività funzionale su recettori delle citochine che trasducono attraverso coppie di JAK2 [2].
La colite ulcerosa è una malattina infiammatoria cronica del colon la cui eziologia non è ancora nota. Fattori di rischio includono storia di infezione con Salmonella o Campylobacter e storia familiare di colite ulcerosa. Inoltre, è stata ossevata una maggiore incidenza di casi nei paesi occidentali industrializzati e con latitudini maggiori [3]. Ad oggi, i farmaci di prima linea per il trattamento della colite ulcerosa sono rappresentati da mesalazina (5-ASA), corticosteroidi per il trattamento delle forme severe o, in alternativa, ciclosporina in monoterapia per via endovenosa. I farmaci di seconda linea, in caso di mancata risposta al trattamento di prima linea, sono rappresentati da infliximab o tacrolimus.
L’efficacia e la sicurezza del trattamento con tofacitinib nella colite ulcerosa sono state dimostrate in tre trial clinici controllati (OCTAVE Induction 1 trial, OCTAVE Induction 2 trial e OCTAVE Sustain trial) [4].
Negli studi OCTAVE Induction 1 e OCTAVE Induction 2, la remissione a 8 settimane era compresa tra il 17% e il 18% nel gruppo tofacitinib rispetto al 4% (P <0,001) e 8% nel gruppo placebo (p = 0,007) mentre nello studio OCTAVE Sustain, la remissione a 52 settimane si è verificata nel 34,3% dei pazienti nel gruppo tofacitinib 5 mg e nel 40,6% nel gruppo tofacitinib 10 mg rispetto all'11,1% nel gruppo placebo (P <0,001 per entrambi i confronti con placebo).
Tofacitinib ha mostrato, inoltre, un buon profilo di tollerabilità in tutti e tre gli studi. In particolare, negli studi OCTAVE Induction 1 trial e OCTAVE Induction 2 trial le infezioni sono state l’evento avverso più comune specialmente nel gruppo trattato con tofacitinib 10 mg (23.3% e 18.2%, rispettivamente) rispetto al gruppo placebo (15.6% e 15.2%). Nello studio OCTAVE Sustain, le infezioni si sono verificate nel 35,9% dei pazienti nel gruppo tofacitinib 5 mg e nel 39,8% nel gruppo tofacitinib 10 mg rispetto al 24% nel gruppo placebo.
Eventi avversi seri, meno comuni, includono comparsa di cancro (melanoma e linfoma) e infezioni opportunistiche che possono portare ad ospedalizzazione e morte [5].
Altri eventi avversi comuni sono stati rappresentati da aumento dei livelli di colesterolo (non associato ad un aumento del rischio cardiovascolare), cefalea, aumento della creatinin fosfochinasi ematica, rinofaringite e rash cutaneo.
Saranno necessari ulteriori studi osservazionali al fine di approfondire meglio il profilo rischio/beneficio di tofacitinib nella reale pratica clinica.
Bibliografia
1. Hodge JA, Kawabata TT, Krishnaswami S, Clark JD et al. The mechanism of action of tofacitinib - an oral Janus kinase inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2016 Mar-Apr;34(2):318-28. Epub 2016 Mar 10.
2. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto XELJANZ 5 mg compresse rivestite con film.
3. Adams SM, Bornemann PH. Ulcerative colitis. Am Fam Physician. 2013 May 15;87(10):699-705. Review.
4. Sandborn WJ, Su C, Sands BE, D'Haens GR, Vermeire S, Schreiber S, Danese S, Feagan BG, Reinisch W, Niezychowski W, Friedman G, Lawendy N, Yu D, Woodworth D, Mukherjee A, Zhang H, Healey P, Panés J; OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2, and OCTAVE Sustain Investigators. Tofacitinib as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1723-1736.
5. Black box warning – https://online.epocrates.com/u/10b6515/Xeljanz/Black+Box+Warnings
