Miocardite da clozapina: i dati di una revisione sistematica

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Recentemente, sono stati pubblicati sulla rivista scientifica International Journal of Cardiology, i risultati di una revisione sistematica atta a valutare la cardiotossicità ed, in particolare, la miocardite indotta da clozapina [1].

La clozapina è un antipsicotico atipico indicato nel trattamento di seconda linea della schizofrenia in pazienti resistenti ad altri farmaci antipsicotici. Come emerso da diversi studi clinici, il trattamento con clozapina rispetto agli altri antipsicotici è associato a numerosi benefici in termini di ridotta aggressività, minor numero di ricoveri psichiatrici e minori effetti extrapiramidali che si traducono in una migliore qualità di vita per il paziente schizofrenico [2]. Inoltre, i soggetti trattati con clozapina presentano un tasso di mortalità per suicidi significativamente inferiore rispetto ai pazienti in trattamento con altri antipsicotici [3-4]. Tuttavia, la clozapina trova indicazione solo come trattamento di seconda linea nella schizofrenia a causa del suo profilo di tollerabilità caratterizzato dal rischio di reazioni avverse potenzialmente fatali, quali cardiomiopatie e miocardite [5-6].Non è noto il meccanismo alla base di tali reazioni avverse, ma l’ipotesi più accreditata è correlata alla formazione di metaboliti cardiotossici da parte della clozapina in grado di danneggiare le proteine cardiache ed attrarre cellule infiammatorie [7-8].

In questo contesto, Bellissima B.L. e collaboratori hanno condotto una revisione sistematica, effettuando una ricerca di tutti gli studi pubblicati fino al settembre 2016, nei quali fosse stato valutato il profilo di tollerabilità della clozapina ed, in particolare, la sua potenziale cardiotossicità [1].

Gli autori, su un totale di 3.347 studi in cui erano riportate possibili complicanze cardiache da clozapina, ne hanno individuato 82 con 359 possibili casi di miocardite indotta dal suddetto trattamento, alla posologia media di 250 mg/die. I pazienti presentavano un età media di 30 anni, con un esordio della miocardite nell’87% dei casi entro il primo mese di trattamento. Il quadro clinico della miocardite indotta da clozapina è risultato estremamente variabile e caratterizzato da sintomi poco specifici quali dispnea (42%), dolore al petto (37%), sintomi simil-influenzali e/o sensazione di malessere (18%), tosse (12%) e disturbi gastrointestinali (11%); il segno più frequente è stato, invece, la tachicardia nel 58% dei pazienti. Tuttavia, è doveroso considerare che circa il 25% dei pazienti in terapia con clozapina manifesta un aumento della frequenza cardiaca mediata dalla sua azione anticolinergica [9].

Dalle analisi strumentali (ECG), riportate in 62 casi di sospetta miocardite da clozapina, è emerso che il 37% dei pazienti presentava una tachicardia sinusale ed il 24% un’inversione dell’onda T; all'ecocardiogramma, invece, il reperto più frequente è rappresentato da una disfunzione ventricolare diffusa (57%).

Infine, gli autori hanno evidenziato un aumento del tasso di mortalità (9%) nei pazienti  che sviluppano miocardite da clozapina rispetto alla popolazione generale.

Alla luce di tali evidenze, si può evincere che i pazienti con miocardite indotta da clozapina possono manifestare segni e sintomi non specifici che possono determinare una diagnosi ritardata. Pertanto, l’insorgenza di miocardite dovrebbe essere sospettata nei pazienti che assumono clozapina e presentano, in modo inspiegabile, senso di affaticamento, dispnea, tachipnea, febbre, dolore al petto, palpitazioni ed altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca o anomalie del tratto ST. E’ necessario, quindi, un attento monitoraggio del paziente in trattamento con clozapina, soprattutto nel primo trimestre, al fine di individuare precocemente i summenzionati segni di miocardite [1].

Bibliografia

1. Bellissima BL, Tingle MD, Cicović A et al. A systematic review of clozapine induced myocarditis. Int J Cardiol. 2018 May 15;259:122-129.

2. Wheeler AJ. Treatment pathway and patterns of clozapine prescribing for schizophrenia in New Zealand. Ann Pharmacother. 2008;42(6):852-60.

3. Meltzer HY. Suicide and schizophrenia: clozapine and the InterSePT study. International Clozaril/Leponex Suicide Prevention Trial. J Clin Psychiatry. 1999;60 Suppl 12:47-50.

4. Tiihonen J, Lönnqvist J, Wahlbeck K et al. 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study). Lancet. 2009;374(9690):620-27.

5. J.A. Lieberman, A.Z. Safferman, Clinical profile of clozapine: adverse reactions and agranulocytosis, The Psychiatric quarterly. 1992;63(1): 51–70.

6. Kilian JG, Kerr K, Lawrence C, Celermajer DS. Myocarditis and cardiomyopathy associated with clozapine. Lancet. 1999 Nov 27;354(9193):1841-5.

7. Wang JF, Min JY, Hampton TG, Amende I, Yan X, Malek S, Abelmann WH, Green AI,  Zeind J, Morgan JP. Clozapine-induced myocarditis: role of catecholamines in a murine model. Eur J Pharmacol. 2008;592(1-3): 123-27.

8. Pieroni M, Cavallaro R, Chimenti C et al. Clozapine-induced hypersensitivity myocarditis. Chest. 2004; 126(5): 1703-05.

9. Michelsen JW, Meyer JM. Cardiovascular effects of antipsychotics. Expert Rev Neurother. 2007;7(7):829-39.