Farmacovigilanza

ASSOCIAZIONE FARMACI-ALLERGIE IN ETÀ PEDIATRICA

I risultati di un ampio studio retrospettivo, pubblicato sulla rivista scientifica JAMA, hanno dimostrato che l'uso di antibiotici e gastroprottettori nei neonati può indurre alterazioni del microbioma intestinale che predispongono allo sviluppo di allergie.

Nei Paesi occidentali l’incidenza delle malattie infiammatorie croniche, compresa l'asma allergica, è aumentato drammaticamente negli ultimi decenni. Comprovate evidenze indicano che, fin dalle prime fasi dell’infanzia, il microbioma, denominato anche flora batterica intestinale, riveste un ruolo di peculiare importanza nello sviluppo dell'immunità adattativa e innata, nonché nei processi digestivi, finanche nella produzione di vitamine (comprese le vitamine B12, tiamina, riboflavina e la vitamina K necessaria per la coagulazione del sangue) [1,2].

La colonizzazione dell’intestino da parte del microbioma inizia alla nascita e aumenta progressivamente fino ai primi 3 anni di vita, età in cui la composizione e la distribuzione della flora batterica è quella osservata nell’adulto, sebbene alcuni studi abbiano ipotizzato che la presenza di batteri del microbioma intestinale sia rilevabile anche durante la gestazione [2].

In condizioni fisiologiche (eubiosi) il microbioma intestinale regola direttamente o indirettamente i componenti del sistema immunitario del neonato agendo come barriera contro i patogeni. Nello specifico, il microbioma intestinale regola l'equilibrio tra cellule T helper di tipo 17 e cellule T regolatorie (Treg) nella lamina propria dell'intestino tenue e induce sia la maturazione delle cellule B che la relativa differenziazione degli isotipi immunoglobulinici. Il cross-talk tra il microbioma intestinale e il sistema immunitario, infatti, stimola lo sviluppo dell'immunità nella mucosa intestinale, prevenendo l'intrusione di agenti patogeni esogeni. L’intestino è costantemente stimolato sia da parte di agenti microbici che dagli antigeni assunti con la dieta e, in condizioni di eubiosi, tale stimolazione favorisce una risposta infiammatoria controllata. Tuttavia, alterazioni nella composizione del microbioma intestinale, soprattutto durante la fase neonatale, possono innescare la differenziazione preferenziale delle IgE piuttosto che delle IgA con attivazione di basofili e mastociti e conseguente alterazione della flora batterica intestinale. Il processo di alterazione del microbioma è definito ‘disbiosi’ e può predisporre all’insorgenza e alla progressione di molte patologie comprese obesità, gli stati allergici, le malattie infiammatorie intestinali e le alterazioni metaboliche. Peraltro, recenti evidenze hanno evidenziato che i farmaci gastroprotettori e gli antibiotici possono essere una causa diretta di disbiosi intestinale [1-3].

In questo contesto, diversi studi hanno dimostrato l’importanza del microbioma intestinale nello sviluppo del sistema immunitario e l’esistenza di una correlazione tra la comparsa di allergie e le alterazioni della composizione della flora batterica intestinale.

Björkstén e collaboratori hanno analizzato nell’ambito di uno studio osservazionale il microbioma intestinale di 44 pazienti pediatrici, dalla nascita fino all’età di 2 anni, dimostrando che nei soggetti che avevano sviluppato allergie la composizione e la quantità della flora batterica intestinale era notevolmente ridotta rispetto rispetto agli individui sani [4]. Analogamente, Kalliomäki e collaboratori, hanno dimostrato che il microbioma intestinale di neonati che sviluppano atopia è inferiore rispetto ai soggetti sani [5].

Alla luce di tali evidenze, Mitre e collaboratori hanno implementato uno studio retrospettivo utilizzando i dati di 792.130 bambini nati tra il 2001 e il 2013 al fine di valutare l’impatto sull’insorgenza di patologie allergiche in pazienti pediatrici che avevano assunto farmaci gastroprotettori e/o antibiotici nel primo semestre di vita [1]. In particolare, dei 792130 bambini arruolati nello studio, 60.209 (7,6%) hanno ricevuto inibitori del recettore per l’istamina di tipo 2, 13.687 (1,7%) un inibitore di pompa protonica e i restanti 131.708 (16,6%) sono avevano ricevuto un antibiotico durante i primi 6 mesi di vita.

I risultati dello studio in oggetto sono in linea con quanto riportato in letteratura scientifica. Infatti, nei bambini che avevano assunto, rispettivamente, un inibitore del recettore per l’istamina di tipo 2 o un inibitore di pompa protonica è emerso che le ospedalizzazioni sono avvenute per allergie alimentari (2,18; IC 95%, 2,04-2,33 e 2,59; 95% CI, 2,25-3,00), allergia ai farmaci (1,70; IC 95%, 1,60-1,80 e 1,84; IC 95%, 1,56-2,17) anafilassi (1,51; IC 95%, 1,38-1,66 e 1,45; IC 95%, 1,22-1,73) rinite allergica (1,50; IC 95%, 1,46-1,54 e 1,44; IC 95%, 1,36-1,52) e asma (1,25; IC 95%, 1,21-1,29 e 1,41; IC 95%, 1,31-1,52). In bambini che avevano assunto antibiotici nei primi 6 mesi di vita le ospedalizzazioni osservate sono state 2,09 (IC al 95%, 2,05-2,13) per l'asma, 1,75 (IC 95%, 1,72-1,78) per la rinite allergica, 1,51 (IC 95%, 1,38-1,66) per anafilassi e 1,42 (95% CI, 1,34-1,50) per congiuntivite allergica.

Tale studio, pertanto, fornisce ulteriori elementi che dimostrano una correlazione tra inibitori del recettore per l’istamina di tipo 2, inibitori di pompa protonica e antibiotici somministrati durante l'infanzia e il successivo sviluppo di malattie allergiche, evidenziando che suddetti medicinali dovrebbero essere usati durante l'infanzia solo in situazioni di evidente bisogno clinico e soprattutto in maniera appropriata.

Bibliografia

1. Mitre E, Susi A, Kropp LE, Schwartz DJ, Gorman GH, Nylund CM. Association Between Use of Acid-Suppressive Medications and Antibiotics During Infancy and Allergic Diseases in Early Childhood. JAMA Pediatr. 2018 2:e180315.

2. Ipci K, Altıntoprak N, Muluk NB, Senturk M, Cingi C. The possible mechanisms of the human microbiome in allergic diseases. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2017; 274(2):617-626.

3. Bridgman SL, Kozyrskyj AL, Scott JA, Becker AB, Azad MB. Gut microbiota andallergic disease in children. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016;116(2):99-105.

4. Björkstén B, Sepp E, Julge K, et al. Allergy development and the intestinal microflora during the first year of life. J Allergy Clin Immunol 2001;108:516-20.

5. Kalliomaki M, Kirjavainen P, Eerola E, et al. Distinct patterns of neonatal gut microflora in infants in whom atopy was and was not developing. J Allergy Clin Immunol 2001;107:129-34