Farmacovigilanza

Raccomandazioni del PRAC per l’uso di retinoidi in gravidanza

Il Comitato di Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (PRAC) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha concluso la revisione relativa all’aggiornamento delle misure di prevenzione della gravidanza in pazienti in trattamento con retinoidi. Il riesame condotto dal PRAC si è basato sui dati presenti in letteratura e sui report post-marketing delle segnalazioni di sospetta reazione avversa [1].

I retinoidi sono derivati della vitamina A utilizzati, sia per via orale che per via topica, nel trattamento di varie forme gravi di acne, di eczema delle mani non rispondente ai corticosteroidi, di forme gravi di psoriasi e altre condizioni della pelle, inclusi alcuni tipi di cancro. È stato dimostrato che tali farmaci sono estremamente teratogeni in quanto sono in grado di indurre importanti malformazioni fetali e di aumentare il rischio di aborto. In particolare, l'acido retinoico ed i suoi derivati possono causare la malformazione dello scheletro del cranio, della faccia ed una scorretta divisione cardiaca. Inoltre, dati recenti hanno dimostrato la possibile associazione al rischio di sviluppo di disturbi neuropsichiatrici (depressione, ansia, cambiamenti d’umore) nel nascituro.

Nonostante nelle schede tecniche delle specialità medicinali a base di retinoidi sia indicato che al momento della prescrizione il medico debba accertarsi che la paziente intraprenda misure efficaci di contraccezione, ancora persistono le problematiche relative all’inefficace comunicazione tra il medico e il paziente. Infatti, uno studio pubblicato nel 2015 sulla rivista Pharmacoepidemiology and drug safety ha evidenziato che solo una piccola percentuale di donne in trattamento con i retinoidi viene adeguatamente informata relativamente alle misure da intraprendere per la prevenzione della gravidanza. In particolare, dallo studio, condotto in Francia su una coorte di 8.672 donne tra i 15 e i 49 anni esposte a acitretina, è emerso che solo il 12% delle donne aveva eseguito un test di gravidanza durante il trattamento e nei due anni successivi l'interruzione del farmaco [2].
Allo scopo di valutare l'adeguatezza delle misure intraprese per la prevenzione delle gravidanze e per la minimizzazione del rischio di disordini neuropsichiatrici, nel 2016 i farmaci contenenti retinoidi sono stati sottoposti alla revisione dell'EMA [3].

Nel corso della riunione che si è svolta tra il 5 e l’8 febbraio 2018, il PRAC ha confermato gli effetti nocivi che potrebbero derivare dall’uso di retinoidi durante la gravidanza, con particolare riferimento a quelli assunti per via orale. Per quelli assunti per via topica, invece, i dati sembrano suggerire che la quantità di principio attivo assorbita per via cutanea sia estremamente bassa e la possibilità di indurre effetti nocivi sul feto risulta ridotta [4]. Tuttavia, il PRAC precisa che un uso eccessivo o la presenza di lesioni cutanee potrebbe aumentare l’assorbimento del prodotto, pertanto è preferibile evitare del tutto l’uso di questi prodotti in gravidanza.        
Le raccomandazioni del PRAC si riferiscono soprattutto alle preparazioni a base di acitretina, alitretinoina e isotretinoina, le quali non devono essere assunte dalle donne in età fertile a meno che non siano soddisfatte le condizioni previste dal programma di prevenzione della gravidanza (PPP). Il nuovo piano PPP, raccomandato dal PRAC al fine di garantire un supporto ottimale nella discussione tra il medico e il paziente, contiene le informazioni necessarie per le pazienti in merito alla probabilità di rimanere incinta, al test di gravidanza, alla necessità di adottare una contraccezione efficace prima, durante e dopo il trattamento. Sono, inoltre, state raccomandate modalità di verifica relative all’utilizzo da parte dei prescrittori dell’apposita modulistica per il consenso informato a conferma che sia stata fornita alle pazienti una consulenza appropriata.

Per i retinoidi orali bexarotene e tretinoina non è stata ritenuta necessaria l’istituzione di un PPP poiché questi medicinali, indicati nel trattamento di alcuni tipi di cancro, sono utilizzati in una popolazione di pazienti molto diversa, sotto stretto controllo medico.        
Infine, relativamente alla correlazione tra retinoidi e disturbi neuropsichiatrici il PRAC ha stabilito che nelle informazioni utili per la prescrizione di tutti i retinoidi orali venga inserito anche questo avvertimento. Quelli topici, invece, non sembrano essere associati a tale rischio.

In conclusione, le raccomandazioni del PRAC saranno ora trasmesse al Comitato per i Medicinali ad Uso Umano (CHMP), che adotterà il parere dell’Agenzia Europea.

Bibliografia

1. http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/IT_Retinoids_09.02.2018.pdf

2. Raguideau F, Mezzarobba M, Zureik M, Weill A, Ricordeau P, Alla F. Compliance with pregnancy prevention plan recommendations in 8672 French women of childbearing potential exposed to acitretin. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2015 May;24(5):526-33.

3. http://www.aifa.gov.it/sites/default/files/Retinoid_medicines_EMA_referral_IT_08.07.2016.pdf

4. Panchaud A, Csajka C, Merlob P, Schaefer C, Berlin M, De Santis M, Vial T, Ieri A, Malm H, Eleftheriou G, Stahl B, Rousso P, Winterfeld U, Rothuizen LE, Buclin T. Pregnancy outcome following exposure to topical retinoids: a multicenter prospective study. J Clin Pharmacol. 2012 Dec;52(12):1844-51.