Farmacovigilanza

CERTOLIZUMAB PEGOL: AGENZIA EUROPEA DEI MEDICINALI ESTENDE L'IMPIEGO ALLE DONNE IN GRAVIDANZA E DURANTE L'ALLATTAMENTO

Recentemente, l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha approvato l'estensione delle indicazioni terapeutiche attualmente autorizzate di certolizumab pegol alle donne in gravidanza e in allattamento ^1,2.

Certolizumab pegol è un anticorpo monoclonale ricombinante che presenta il Fragment antigen binding (Fab) umanizzato di un anticorpo diretto contro il fattore di necrosi tumorale (TNF alfa) espresso in Escherichia coli e coniugato con polietilenglicole (PEG).

Certolizumab pegol è approvato da EMA e dalla Food and Drug Administration(FDA) per il trattamento dell'artrite reumatoide attiva di grado da moderato a grave in pazienti adulti in combinazione con metotressato qualora la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs, disease-modifying anti-rheumatic drugs) risulti inadeguata o, in monoterapia, in caso di intolleranza al metotressato^3,4. Inoltre, certolizumab pegol è stato approvato dalla FDA nel trattamento della malattia di Crohn  attiva di entità da moderata a grave, allorché non sia stata ottenuta una risposta adeguata alle terapie convenzionali. Tuttavia, tale indicazione non è approvata in Europa in quanto l’EMA ha valutato che i benefici di certolizumab pegol non sono superiori ai rischi quando questi è impiegato nel trattamento del morbo di Crohn ^3-6. 

Le attuali evidenze scientifiche indicano una maggiore incidenza delle malattie infiammatorie croniche (CID) come l'artrite reumatoide (RA), la spondilite anchilosante (AS), la spondiloartrite assiale (axSpA), l'artrite psoriasica (PsA) e il morbo di Crohn (CD) nei soggetti di sesso femminile, nei quali spesso l’esordio precoce coincide con l’età fertile. Pertanto, la gestione terapeutica in questa delicata popolazione ricopre un ruolo di peculiare importanza per i rischi correlati alla gravidanza, inclusi aborto spontaneo, parto prematuro e basso peso alla nascita, per riacutizzazione della malattia materna dopo il parto, finanche alla possibilità di garantire una nutrizione ottimale del nascituro attraverso l'allattamento al seno ^1,2.

Alla luce di tale problematica, i due studi clinici post-marketing a supporto della decisione dell'ente regolatorio europeo, CRIB e CRADLE, hanno valutato l’entità del passaggio di certolizumab pegol attraverso la placenta e durante l'allattamento ^1,2. 

A differenza dei congeneri anti-TNF alfa approvati infliximab, adalimumab, golimumab ed etanercept che contengono il frammento cristallizzabile (Fc), certolizumab pegol non presenta tale frammento nella sua struttura molecolare, pertanto non induce l’apoptosi di linfociti, granulociti e neutrofili e riduce la citotossicità mediata dal complemento e dalle cellule T anticorpo-dipendente ^3,4. Benchè il meccanismo che sottende la differente attività di certolizumab pegol rispetto agli altri anti-TNF alfa non sia stato attualmente delucidato, ha costituito il razionale per avanzare l’ipotesi di un ridotto passaggio del farmaco ed una trascurabile secrezione nel latte materno ^1-4.

I due studi clinici post marketing CRIB e CRADLE sono stati i primi ad essere sponsorizzati dall'industria farmaceutica (UCB Pharma) e, in entrambi, sono state arruolate pazienti in gravidanza o in allattamento affette da malattie infiammatorie croniche, quali artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondiloartrite assiale e morbo di Crohn in terapia con certolizumab pegol ^1,2.

Studi precedenti hanno dimostrato che le terapie anti-TNF alfa vengono spesso sospese dopo il primo trimestre per limitare il trasferimento placentare del farmaco al feto. Il passaggio delle immunoglobuline G (IgG) dalla madre al feto è un processo attivo che avviene durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza ed è mediato dalla presenza del recettore del frammento cristallino neonatale (FcRn) espresso a livello della placenta. Gli stessi studi hanno documentato che la presenza della regione Fc delle IgG1 consente il trasporto mediato da FcRn attraverso la placenta di tutti gli anti-TNF approvati (infliximab, adalimumab, golimumab ed etanercept) ad eccezione di certolizumab pegol. Alla luce di tali evidenze lo studio CRIB è stato progettato per misurare i livelli plasmatici di certolizumab pegol in presenti nei campioni di sangue di 16 pazienti gravide, nei cordoni ombelicali e nei neonati al momento della nascita, al quarto e all’ottavo mese di età. I risultati hanno dimostrato che i livelli di certolizumab pegol erano inferiori al limite inferiore di quantificazione (LLOQ ) in 13 su 14 campioni di sangue prelevati al momento della nascita e in tutti i campioni a quattro e a otto settimane. Inoltre, non è stato rilevato alcun anticorpo anti- certolizumab pegol nelle madri, nei cordoni ombelicali o nei neonati ¹.

Lo studio CRADLE è stato concepito come uno studio "solo per il latte", durante il quale sono stati esaminati 137 campioni di latte materno raccolti in tre momenti diversi da 17 pazienti, per i quali sono state misurate le concentrazioni di certolizumab pegol ed è stata stimata la dose giornaliera media di anticorpo monoclonale potenzialmente ingerita dal bambino, valutata in percentuale come dose infantile relativa (RID). I risultati hanno dimostrato che in 4 su 17 madri i livelli di certolizumab pegol nei campioni esaminati erano 3 volte al di sotto del LLOQ mentre, il RID mediano era dello 0,15%. Pertanto, gli autori hanno concluso che in virtù della bassa biodisponibilità orale di certolizumab pegol e della sua particolare struttura molecolare senza frammento Fc la secrezione del farmaco nel latte materno è minima ².

In conclusione, i risultati degli studi CRIB e CRADLE avallano la decisione di EMA relativamente alla continuazione del trattamento con certolizumab pegol durante gravidanza e l’allattamento quando ritenuto necessario.

Bibliografia

1. Mariette X, Förger F, Abraham B, et al. Lack of Placental Transfer of Certolizumab Pegol During Pregnancy: Results from CRIB, a Prospective, Postmarketing, Multicenter, Pharmacokinetic Study. Ann Rheum Dis. 2017; 0:1–6. doi:10.1136/annrheumdis-2017-212196. 

2. Clowse ME, Förger F, Hawng C, et al. Minimal to no transfer of certolizumab pegol into breast milk: results from CRADLE, a prospective, postmarketing, multicentre, pharmacokinetic study. Ann Rheum Dis. 2017;76:1890–1896. 

3. Smolen JS et al. Efficacy and safety of certolizumab pegol plus metho-trexate in active rheumatoid arthritis: The RAPID e Study. Ann Rheum Dis. 2009;68:797-804.

4. Goel N., Stephens S. Certolizumab pegol. MAbs. 2010 Mar-Apr; 2(2): 137–147.

5. Cimzia®.Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).

6. Questions and answers on recommendation for the refusal of the marketing authorisation for CIMZIA. Doc. Ref. EMEA/CHMP/145497/2008. www.emea.europa.eu/.