Farmacovigilanza

Uso di inibitori di pompa protonica e aumento del rischio di eventi cardiovascolari ischemici

Sono stati recentemente pubblicati sulla rivista Journal of Internal Medicine i risultati di un ampio studio danese [1], a cura di Sehested TSG e coll., che ha valutato la correlazione tra l’utilizzo di inibitori di pompa protonica e l’insorgenza di eventi cardiovascolari ischemici. Lo studio, che ha incluso 214.998 pazienti senza pregressa malattia aterosclerotica, ha mostrato che l’uso di inibitori di pompa protonica ad alti dosaggi e per periodi di tempo prolungati si associa ad aumento del rischio di ictus e infarto del miocardio.

Gli inibitori di pompa protonica rappresentano, da oltre un ventennio, la terapia di elezione per il trattamento delle ulcere gastriche e duodenali, della malattia da reflusso gastroesofageo e della sindrome di Zollinger-Ellison. Sebbene caratterizzati da un buon profilo di tollerabilità per quanto concerne il trattamento farmacologico di breve durata, la prolungata somministrazione di tali farmaci può risultare associata, seppur raramente, alla comparsa di gravi reazioni avverse, che includono infezioni da Clostridium difficile, fratture, nefrite interstiziale, epatite e disturbi visivi [2,3]. Numerosi studi clinici hanno, inoltre, valutato il profilo di tollerabilità cardiovascolare degli inibitori di pompa protonica in pazienti con e senza pregressa malattia aterosclerotica, riportando, tuttavia, risultati contrastanti. I risultati di alcuni di tali studi hanno, infatti, dimostrato che l’utilizzo di inibitori di pompa protonica può determinare un aumento dell’incidenza di scompenso cardiaco e morte, ma non un aumento di eventi ischemici [4,5]; al contrario, i risultati dello studio di Muñoz-Torrero JF e coll. riportano un aumento dell’incidenza di infarto miocardico e ictus ischemico in pazienti in terapia con inibitori di pompa protonica e clopidogrel [6]. Il meccanismo che sottende la tossicità cardiovascolare degli inibitori di pompa protonica non è stato ancora del tutto chiarito; tuttavia, è noto che tali farmaci inibiscono l’attività enzimatica della dimetilarginina dimetilaminoidrolasi, responsabile della clearance della dimetilarginina asimmetrica, una molecola endogena che, a sua volta, inibisce la produzione e l’attività enzimatica dell’ossido nitrico. Il danno a carico della NOS endoteliale indurrebbe, dunque, aumento delle resistenze vascolari, infiammazione e trombosi. Tale teoria è supportata anche dai risultati di studi preclinici, secondo cui gli inibitori di pompa protonica aumenterebbero, in modelli animali, le concentrazioni di dimetilarginina asimmetrica di circa il 20–30% [7].

In conclusione, considerato il possibile rischio di ictus e infarto del miocardio in pazienti che assumono inibitori di pompa protonica ad alti dosaggi e per lunghi periodi di tempo, Sehested TSG e coll. concludono che occorrerebbe approntare un piano di sensibilizzazione per i medici prescrittori e per i pazienti che assumono tali farmaci al fine di garantire il raggiungimento dell’appropriatezza prescrittiva, così da ridurre il rischio di comparsa di tali eventi avversi.

Bibliografia

1. Sehested TSG, Gerds TA, Fosbøl EL, Hansen PW, Charlot MG, Carlson N, Hlatky MA, Torp-Pedersen C, Gislason GH. Long-term use of proton pump inhibitors, dose-response relationship and associated risk of ischemic stroke and myocardial infarction. J Intern Med. 2017 Oct 12.

2. Chen J, Yuan YC, Leontiadis GI, Howden CW. Recent safety concerns with proton pump inhibitors. J Clin Gastroenterol. 2012 Feb;46(2):93-114.

3. Thomson AB, Sauve MD, Kassam N, Kamitakahara H. Safety of the long-term use of  proton pump inhibitors. World J Gastroenterol. 2010 May 21;16(19):2323-30.

4. Pello Lázaro AM, Cristóbal C, Franco-Peláez JA, Tarín N, Aceña Á, Carda R, Huelmos A, Martín-Mariscal ML, Fuentes-Antras J, Martínez-Millá J, Alonso J, Lorenzo Ó, Egido J, López-Bescós L, Tuñón J. Use of Proton-Pump Inhibitors Predicts Heart Failure and Death in Patients with Coronary Artery Disease. PLoS One. 2017 Jan 19;12(1):e0169826.

5. Kreutz RP, Stanek EJ, Aubert R, Yao J, Breall JA, Desta Z, Skaar TC, Teagarden JR, Frueh FW, Epstein RS, Flockhart DA. Impact of proton pump inhibitors on the  effectiveness of clopidogrel after coronary stent placement: the clopidogrel Medco outcomes study. Pharmacotherapy. 2010 Aug;30(8):787-96.

6. Muñoz-Torrero JF, Escudero D, Suárez C, Sanclemente C, Pascual MT, Zamorano J, Trujillo-Santos J, Monreal M; Factores de Riesgo y ENfermedad Arterial (FRENA) Investigators. Concomitant use of proton pump inhibitors and clopidogrel in patients with coronary, cerebrovascular, or peripheral artery disease in the factores de Riesgo y ENfermedad Arterial (FRENA) registry. J Cardiovasc Pharmacol. 2011 Jan;57(1):13-9.

7. Shah NH, LePendu P, Bauer-Mehren A, Ghebremariam YT, Iyer SV, Marcus J, Nead KT, Cooke JP, Leeper NJ. Proton Pump Inhibitor Usage and the Risk of Myocardial Infarction in the General Population. PLoS One. 2015 Jun 10;10(6):e0124653.