Efficacia e sicurezza di evolocumab in pazienti con o senza diabete

Recentemente, sul New England Journal of Medicine, sono stati pubblicati i dati dell'analisi pre-specificata dello studio Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk (FOURIER) che ha valutato la riduzione del rischio cardiovascolare in pazienti in trattamento combinato con evolocumab⁽¹⁾.
La terapia a base di statine rappresenta un punto cardine nel trattamento delle dislipidemie; tuttavia, al fine di ottimizzare il trattamento dei pazienti ad alto rischio cardiovascolare, negli ultimi anni sono stati sviluppati e commercializzati nuovi farmaci tra i quali figurano gli inibitori dell'enzima pro-proteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9, PCSK-9 (alirocumab ed evolocumab)⁽²⁾.
Gli inibitori di PCSK-9 (IPCSK-9) sono una nuova classe di farmaci indicati nel trattamento di pazienti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) o dislipidemia mista, in associazione ad una statina o altro ipolipemizzante, in pazienti che non raggiungono i livelli di LDL-C target con la massima dose tollerata di una statina, in monoterapia o in associazione ad altro ipolipemizzante, e in pazienti intolleranti alle statine o ad elevato rischio cardiovascolare⁽³⁾.
La National Lipid Association ha, recentemente, aggiornato le raccomandazioni d'uso della terapia a base di IPCSK-9 sulla base delle evidenze scientifiche disponibili: l'uso di IPCSK-9 è fortemente suggerito in pazienti con malattia aterosclerotica stabile o progressiva e con fattori di rischio aggiuntivi, con livelli di LDL-C >70 mg/dl o di colesterolo non-HDL >100 mg/dl nonostante la terapia con una statina alla massima dose tollerata + ezetimibe, al fine di ridurre il rischio cardiovascolare (raccomandazione di grado A). Inoltre, seppur con gradi minori di raccomandazione rispetto alla categoria precedente (gradi B e C), il trattamento con IPCSK-9 è consigliato anche in pazienti con valori di LDL-C >190 mg/dL e con diagnosi di ipercolesterolemia poligenica, ipercolesterolemia familiare (viene aggiunta anche la forma omozigote), e in pazienti ad alto rischio intolleranti alle statine⁽⁴⁾.
Evolocumab è un anticorpo monoclonale completamente umanizzato appartenente alla classe delle IgG2. Il farmaco ha ottenuto parere favorevole dal CHMP nel maggio 2015 ed è stato autorizzato dall'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) nel luglio 2015 e dalla Food and Drug Administration (FDA) nell'agosto 2015. Evolocumab è disponibile per la somministrazione sottocutanea alla dose di 140 mg ogni 2 settimane o 420 mg, una volta al mese, per il trattamento dell'ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) e della dislipidemia mista; in caso di mancata risposta dopo 12 settimane di trattamento, è possibile aumentare la frequenza di somministrazione alla dose di 420 mg ogni 2 settimane.
Efficacia e sicurezza di evolocumab sono state dimostrate nel corso del programma di sviluppo clinico PROFICIO (Program to Reduce LDL-C and Cardiovascular Outcomes FollowingInhibition of PCSK-9 In Different POpulations) che ha previsto la conduzione di 16 studi clinici di fase III.
In particolare, i trials clinici OSLER-1e OSLER-2 (Open-Label Study of Long-Term Evaluation against LDL Cholesterol 1 and 2) hanno confermato l'efficacia di evolocumab in pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare, con riduzione del rischio di eventi cardiovascolari maggiori e un buon profilo di tollerabilità. Le reazioni avverse (ADRs) più frequenti sono state: reazioni al sito di iniezione (arrossamento, dolore ed ecchimosi), aumento delle transaminasi e della creatina-chinasi, astenia, cefalea e artralgia. L'incidenza di eventi neurocognitivi è stata <1% nel gruppo di trattamento, indipendentemente dai livelli di LDL-C⁽⁵⁾.
Lo studio FOURIER, che ha arruolato un totale di 27564 pazienti, ha valutato un endpoint composito, ovvero il rischio di morte cardiaca, infarto non fatale e ospedalizzazione per angina instabile, ictus o rivascolarizzazione coronarica in pazienti con anamnesi positiva per pregresso evento cardiovascolare e ad alto rischio residuo.
L'analisi pre-specificata dei dati aggregati dello studio FOURIER, ha dimostrato che evolocumab riduce il rischio cardiovascolare in pazienti diabetici e non aumenta il rischio di diabete mellito di nuova insorgenza.
Dall'analisi è emerso che evolocumab riduce l'incidenza di eventi cardiovascolari indipendentemente dalla presenza di diabete (riduzione del rischio relativo dell'endpoint primario del 17% in pazienti diabetici, p=0,0008 e del 13% in pazienti non diabetici, p=0,0052; p-interaction=0,60). Inoltre, in pazienti non diabetici, la terapia con evolocumab non ha aumentato il rischio di sviluppare diabete di nuova insorgenza (HR=1,05; IC 95%, 0,94-1,17).
Alla luce dei risultati del vasto programma di studi clinici, evolocumab ha dimostrato che i benefici clinici sono superiori ai rischi, indipendentemente dall'associazione a statina o ezetimibe.
La sorveglianza post marketing e l'ulteriore utilizzo in condizioni di real life, potranno completare le conoscenze circa il profilo di sicurezza del farmaco.

Bibliografia:

1) Sabatine MS et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med May 4, 2017; 376:1713-1722.
2) Ahn CH, Choi SH. New drugs for treating dyslipidemia: beyond statins. Diabetes Metab J. 2015; 39:87-94.
3) Hovingh GK, Davidson MH, Kastelein JJ, O'Connor AM. Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolaemia. AM Eur Heart J. 2013; 34:962-71.
4) Orringer CE, Jacobson TA, Saseen JJ, Brown AS, Gotto AM, Ross JL, Underberg JA. Update on the use of PCSK9 inhibitors in adults: Recommendations from an Expert Panel of the National Lipid Association. J Clin Lipidol. 2017 May: S1933-2874(17)30290-8.
5) Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Efficacy and Safety of Evolocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2015; 372:1500-1509.