Farmacovigilanza

Confronto del profilo di sicurezza cardiovascolare di celecoxib rispetto a ibuprofene e naprossene in pazienti con artrite reumatoide e osteoartrite con aumentato rischio cardiovascolare: PRECISION trial

Gli inibitori selettivi della ciclo-ossigenasi (COX-2) sono farmaci antinfiammatori utilizzati per il trattamento dell'artrite reumatoide, dell’osteoartrite e della spondilite anchilosante che, per la loro caratteristica farmacodinamica di inibizione selettiva della COX-2, si sono dimostrati in grado di produrre minori eventi avversi di natura gastrointestinale rispetto ai farmaci non selettivi più vecchi. E’ stato, inoltre, evidenziato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari associati alla somministrazione di questa classe di farmaci. Pertanto, all’indomani del ritiro dal mercato di rofecoxib, avvenuto a seguito di un aumento del rischio di eventi trombotici (tra cui infarto del miocardio e stroke), il rapporto rischio/beneficio dell’intera classe dei COX-2 inibitori è stato oggetto di una profonda rivalutazione da parte delle agenzie regolatorie sia europee che statunitensi. Al momento attuale, in Italia sono disponibili solo parecoxib per la somministrazione parenterale (endovenosa e intramuscolare) etoricoxib e celecoxib per la somministrazione orale.

La sicurezza cardiovascolare di quest’ultimo è stata indagata nel trial PRECISION, uno studio clinico multicentrico, randomizzato i cui risultati sono stati presentati al recente Congresso dell’American Heart Association e successivamente pubblicati sulla rivista “New England Journal of Medicine”.

L’obiettivo dello studio era quello di dimostrare la non-inferiorità di celecoxib rispetto a naprossene e ibuprofene in riferimento all’endpoint primario composito di morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale.

Un totale di 24.081 pazienti con diagnosi di osteoartrite o artrite reumatoide e con un aumentato rischio cardiovascolare sono stati randomizzati in tre bracci di trattamento a ricevere, in rapporto 1:1:1, celecoxib (100 mg/bid), ibuprofene (600 mg,3 volte/die) e naprossene (375 mg/bid), con la possibilità di aumentare i dosaggi dei tre farmaci al bisogno per il trattamento dell’artrite reumatoide e di aumentare i soli dosaggi di naprossene e ibuprofene per i pazienti con osteoartrite. Tutti i pazienti hanno anche ricevuto esomeprazolo da 20 a 40 mg per la prevenzione gastrica. Circa il 45% dei pazienti ha riportato un precedente uso di aspirina, pertanto la stratificazione nei tre gruppi di trattamento è stata effettuata in modo che l’assunzione di aspirina fosse distribuita in modo omogeneo tra i tre gruppi.

Dall’analisi intention-to-treat (ITT), dopo un periodo di follow up di 34,1 mesi, è emerso che l’endpoint primario si è verificato in 188 pazienti in trattamento con celecoxib, in 201 pazienti nel gruppo col naprossene e in 218 pazienti trattati con ibuprofene. Nell’analisi per protocol, l’endpoint si è verificato in 134, 144 e 155 pazienti rispettivamente trattati con celecoxib, naprossene e ibuprofene. Entrambe le analisi, dunque, hanno evidenziato la non-inferiorità per l’endpoint primario di celecoxib a dosi moderate rispetto ai due FANS non selettivi (p<0.001). Inoltre, i pazienti randomizzati a celecoxib hanno presentato significativamente meno eventi gastrointestinali rispetto ai FANS non selettivi ed un minor tasso di eventi renali rispetto a naprossene.

 Lo studio, tuttavia, non è esente da limitazioni di natura metodologica. Come suggeriscono gli stessi Autori, infatti, l’alto tasso di interruzione del trattamento (68,8%) e la perdita di un numero elevato di pazienti al follow up (27,4%) possono rappresentare dei fattori confondenti al momento dell’analisi dei dati.

Inoltre, è da considerare che, in virtù delle raccomandazioni delle autorità regolatorie, il dosaggio di celecoxib non poteva superare i 200 mg nei pazienti con osteoartrite riducendo, di fatto, il rischio cardiovascolare.

In conclusione, dunque, nonostante i risultati rassicuranti emersi dallo studio PRECISION, permangono ancora dei dubbi relativi all’utilizzo di celecoxib nella pratica clinica, soprattutto per dosaggi superiori a 200 mg/die e per i pazienti con malattia cardiaca nota.

Bibliografia

S.E. Nissen, N.D Yeomans, D.H. Solomon et al. Cardiovascular safety of celecoxib, naproxen, or ibuprofen for Arthritis. New Engl J Med. 13 Nov 2016