Farmacovigilanza

Alirocumab, strategia a doppio dosaggio per il raggiungimento personalizzato del target di LDL-C: risultati di un’analisi di sei studi clinici randomizzati

Pur riconoscendo l’importanza della terapia a base di statine, al fine di ottimizzare il trattamento dei pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare, sono stati sviluppati e commercializzati negli ultimi anni nuovi farmaci per il trattamento delle dislipidemie [1,2]. Fra questi, figurano gli inibitori dell'enzima proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), alirocumab e evolocumab, un importante completamento oltre che una valida alternativa alla terapia con statine nella riduzione del colesterolo LDL (C-LDL) [2,3].

L’alirocumab è un anticorpo monoclonale IgG1 completamente umano che lega con alta affinità e specificità la PCSK9. Inibendo il legame di PCSK9 con il recettore delle LDL (LDL-R), alirocumab aumenta il numero di LDL-R disponibili per eliminare le LDL, determinandone, in tal modo, una riduzione dei livelli [24]. Poiché gli LDL-R legano anche VLDL e IDL, il farmaco può determinare una riduzione di tali residui, dimostrata da diminuzioni della ApoB, del C-non-HDL e dei TG. Il farmaco, infine, determina riduzioni della lipoproteina (a), una forma di LDL legata all’ApoA. Alirocumab è stato autorizzato dalla Food and Drug Administration (FDA) nel luglio 2015 e dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) nel settembre 2015 per il trattamento dell’ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), ipercolesterolemia non familiare e dislipidemia mista, al dosaggio di 75 mg ogni 2 settimane. In pazienti per i quali siano richieste riduzioni maggiori dei livelli di C-LDL, la terapia con alirocumab può essere iniziata al dosaggio di 150 mg ogni 2 settimane [4].

L’efficacia di alirocumab è stata confermata nel corso del programma di sviluppo clinico ODYSSEY, che ha previsto la conduzione di 10 studi clinici di fase III, per un totale di 5.172 pazienti arruolati con HeFH, ipercolesterolemia non familiare o dislipidemia mista.

Recentemente, al fine di valutare l’impatto dell’aumento del dosaggio di alirocumab (da 75 a 150 mg ogni 2 settimane) sulla riduzione del C-LDL, è stata condotta un’analisi aggregata di 6 studi clinici randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo o ezetimibe, di durata variabile tra 24 e 104 settimane, appartenenti al programma ODYSSEY (per un totale di 2.181 pazienti), i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista Coronary Artery Disease [5]. Da tale analisi è emerso che la maggior parte dei pazienti trattati con alirocumab al dosaggio di 75 mg ogni 2 settimane (n=951; 73,7%) ha raggiunto gli obiettivi prefissati di C-LDL. Dei pazienti che hanno ricevuto 150 mg di alirocumab ogni 2 settimane (n=340; 26,3%), il 60,9% ha raggiunto gli obiettivi di C-LDL alla settimana 24 con una riduzione ulteriore dei livelli di C-LDL del 14,2%. La frequenza di comparsa di eventi avversi è stata paragonabile tra i pazienti con e senza incremento della dose.

Alla luce dei risultati di tale studio, gli autori concludono che l’incremento del dosaggio di alirocumab garantisce profili di sicurezza comparabili, a fronte di una maggiore riduzione del C-LDL. I benefici di un’opzione di trattamento a 2 dosi e l’impatto del trattamento sugli outcomes clinici e sulla sicurezza saranno ulteriormente esaminati nel trial ODYSSEY OUTCOMES, i cui risultati saranno disponibili non prima del 2017.

Bibliografia

1. Hovingh GK, Davidson MH, Kastelein JJ, O'Connor. Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolaemia. AM Eur Heart J. 2013; 34:962-71

2. Ahn CH, Choi SH. New drugs for treating dyslipidemia: beyond statins. Diabetes Metab J. 2015;39:87-94

3. Rodriguez F, Knowles JW PCSK9 Inhibition: Current Concepts and Lessons from Human Genetics Curr Atheroscler Rep. 2015;17:7

4. EPAR European public assessment report Praluent International non-proprietary name: alirocumab Procedure No. EMEA/H/C/003882/0000. 23 July 2015. EMA/CHMP/392430/2015 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/003882/WC500194524.pdf

5. Kastelein JJ, Kereiakes DJ, Cannon CP, et al.  Effect of alirocumab dose increase on LDL lowering and lipid goal attainment in patients with dyslipidemia. Coron Artery Dis, 2016