Farmacovigilanza

Inibitori del DPP-4 e rischio di insufficienza cardiaca: una metanalisi

Recentemente è stata pubblicata su International Journal of Cardiology una metanalisi, condotta da Kongwatcharapong et al., relativa al rischio di insufficienza cardiaca correlato all’utilizzo degli inibitori dell'enzima dipeptidilpeptidasi-4 (iDPP-4).
Il rapporto multifattoriale tra diabete, malattie cardiovascolari e farmaci anti-diabetici è oggetto di dibattito e preoccupazione da tempo, poiché le patologie cardiovascolari costituiscono la maggiore causa di morbilità e mortalità per i pazienti diabetici. Tale dato, insieme alle preoccupazioni emerse per farmaci meno recenti come il rosiglitazone, ha portato la Food and Drug Administration (FDA) a richiedere, oltre alla valutazione dell’efficacia terapeutica, anche la valutazione della sicurezza cardiovascolare per le nuove terapie antidiabetiche. Gli iDPP-4 (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin e alogliptin) costituiscono una classe terapeutica per il diabete, recentemente introdotta nella pratica clinica e raccomandata dalle linee guida nazionali ed internazionali a livello mondiale. In linea con la richiesta della FDA, sono stati eseguiti due studi di controllo di fase III-IV, multicentrici, randomizzati ed internazionali, SAVOR-TIMI53[1] e EXAMINE[2], con i quali è stata valutata la sicurezza cardiovascolare rispettivamente del saxagliptin e del alogliptin. Già i dati di tali studi evidenziavano un piccolo, ma significativo aumento del tasso di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (IC) nei pazienti trattati con saxaglipt in rispetto al gruppo placebo, mentre per l’alogliptin l’incremento del numero di tali ospedalizzazioni non è risultato statisticamente significativo. A tali studi hanno fatto seguito tre diverse metanalisi [3][4][5], le quali, tuttavia, presentavano alcune limitazioni, come criteri di inclusione ristretti o outcomes cardiovascolari generici, ed inoltre da esse sono emersi dati contrastanti.Per cercare di far luce sulle controversie emerse, è stata pertanto eseguita una nuova ed ampia metanalisi, esaminandogli studi randomizzati e controllati, inerenti l’uso degli inibitori della DPP-4 presenti su PubMed, EMBASE, CINAHL, IPA, Cochrane, ClinicalTrial.gov e nei siti web delle aziende. Sono stati presi in considerazione gli studi condotti fino a giugno 2015, caratterizzati da un follow-up minimo di 12 settimane ed in cui gli inibitori della DPP-4 sono stati confrontati con principi attivi o con placebo. Questa metanalisi, in cui sono stati inclusi ben 54 studi, si riferisce dunque ad un totale di 74.737 pazienti. Da un’analisi complessiva, riferita all’intera classe terapeutica, il rischio di IC tra i pazienti trattati con i DPP-4, non è risultato significativamente aumentato (RR 1,106; IC 95% 0,995-1,228; p=0,062). Tuttavia, dalla valutazione di tale rischio riferita ai singoli principi attivi, sono emersi dati differenti. Dalla metanalisi è emerso che il saxagliptin, infatti, è associato ad un aumento significativo del rischio di insufficienza cardiaca (RR 1,215; IC 95% 1,028-1,437; p=0,022), mentre per il sitagliptin non è emerso nessun segnale, seppur l’ampiezza del campione in studio fosse rilevante. Relativamente agli altri principi attivi appartenenti alla classe iDPP-4, alogliptin, vildagliptin e linagliptin, i dati a disposizione sono insufficienti. Inoltre non è emersa correlazione significativa tra le diverse dosi di ogni iDPP-4 ed il rischio di IC.
In conclusione, dalla recente metanalisi emerge che i vari iDPP-4 hanno effetti differenti sul rischio di IC; in particolare, i risultati suggeriscono un incremento del 21% di tale rischio associato alla terapia con saxagliptin, specialmente in pazienti ad alto rischio cardiovascolare. Pertanto tale farmaco andrebbe evitato in pazienti ≥ 65 anni, affetti da diabete da più di 10 anni e con un BMI ≥ 30 kg/m2[6]. La possibile associazione tra saxagliptin e IC risulta essere confermata anche dai dati estrapolati dal database di farmacovigilanza americano, FDA Adverse Reporting System (FAERS) [7]. Finchè non saranno disponibili ulteriori dati ed informazioni, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti.

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Bibliografia

[1] B.M.Scirica, D.L. Bhatt, E.Braunwald, et al., Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus, N. Engl. J. Med. 369 (2013)
[2] W.B. White, C.P. Cannon, S.R. Heller, et al., Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes, N. Engl. J. Med. 369 (2013)
[3] S.Wu, I. Hopper, M.Skiba, H. Krum, Dipeptidylpeptidase-4 inhibitors and cardiovascular outcomes: meta-analysis of randomized clinical trials with 55,141partecipants, Cardiovasc.Ther. 32 (2014)
[4] M.Monami, I.Dicembrini, E.Mannucci, Dipeptidylpeptidase-4 inhibitors and heart failure: a meta-analysis of randomized clinical trials,Nutr.Metab.Cardiovasc. Dis. 24 (2014)
[5] G.Savarese, P.Perrone-Filardi, C.D’Amore, et al., Cardiovascular effects ofdipeptidylpeptidase-4 inhibitors in diabetic patients: a meta-analysis, Int. J.Cardiol. 181 (2015)
[6] Kongwatcharapong J, Dilokthornsakul P, Nathisuwan S, Phrommintikul A, Chaiyakunapruk N; Effect of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors on heart failure: A meta-analysis of randomized clinical trials; Int J Cardiol. 2016 May 15
[7] E. Raschi, E. Poluzzi, A. Loci, et al., Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and heart failure: analysis of spontaneous reports submitted to the FDA Adverse Reporting System; Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases, 2016