Farmacovigilanza

FDA: nuove raccomandazioni d’uso di metformina

Con un recente comunicato stampa, l’Agenzia Regolatoria del Farmaco Statunitense, la Food and Drug Administration (FDA), ha esteso le indicazioni d’uso del medicinale metformina, a pazienti con ridotta funzionalità renale^[1].

La metformina, approvata nel 1995, è tutt’oggi il farmaco ipoglicemizzante orale più prescritto. È stato stimato che nel 2014, circa 14,4 milioni di statunitensi hanno ricevuto una prescrizione a base di metformina o di un farmaco contenente l’associazione.

La metformina agisce riducendo la produzione di glucosio epatico mediante l’inibizione di gluconeogenesi e glicogenolisi, aumentando la sensibilità del tessuto muscolare all’insulina, migliorando la captazione e l’utilizzo del glucosio periferico e ritardandone l’assorbimento a livello intestinale; stimola, inoltre, la sintesi del glicogeno intracellulare agendo sulla glicogeno-sintasi.

Trova indicazione in pazienti, adulti e adolescenti, in particolare se in sovrappeso, in monoterapia o in associazione ad altri ipoglicemizzanti, inclusa l’insulina, quando il regime alimentare controllato e l’esercizio fisico da soli non riescono a produrre un controllo glicemico adeguato.

L’acidosi lattica è una complicanza metabolica rara ma grave, che può insorgere in seguito ad un accumulo di metformina. I casi riportati si sono verificati in pazienti diabetici con insufficienza renale compromessa o con peggioramento acuto della funzionalità renale. L’acidosi lattica compare con dispnea, dolore addominale e ipotermia seguiti dal coma e, in assenza di un rapido trattamento, è gravata da un elevato tasso di mortalità^[2].  

Dalla revisione sistematica di trials clinici e studi di popolazione, la FDA raccomanda i produttori di aggiornare pertanto il foglio illustrativo della metformina in linea con le nuove informazioni di sicurezza^[2-4].  

La FDA raccomanda di monitorare i pazienti mediante la valutazione del filtrato glomerulare (eGFR) prima e durante il trattamento farmacologico, in particolare nel paziente geriatrico più a rischio di deterioramento della funzionalità renale. 

Aggiunge di interrompere il trattamento se i valori dell’eGFR scendono al di sotto di 30 ml/min/1,73 m² e di evitare di prescrivere il farmaco se i valori dell’eGFR sono compresi tra 30 e 45 ml/min/1,73 m² o comunque di valutare i reali benefici d’uso del farmaco in presenza di peggioramento della funzionalità renale.

Raccomanda infine, di sospendere il farmaco, in tutti quei pazienti che devono sottoporsi a indagini diagnostiche con mezzi di contrasto iodato, in particolare se con storia di alcolismo, insufficienza epatica e insufficienza cardiaca e di rivalutare la funzionalità renale 48 ore dopo, prima di riprendere il trattamento.

Anche l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), nel gennaio 2016, ha avviato una rivalutazione di tutti i medicinali a base di metformina, da sola o in combinazione, su richiesta dell’Agenzia Olandese per i Medicinali (Medicines Evaluation Board, MEB) a seguito di una routinaria valutazione di sicurezza del farmaco dalla quale è emerso che evidenze scientifiche potrebbero non giustificare la controindicazione della metformina in pazienti con moderata riduzione della funzionalità renale^[7]. La rivalutazione verrà effettuata dal Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) e l’EMA adotterà l’opinione finale. Le raccomandazioni sulla prescrizione saranno riesaminate per armonizzare le indicazioni d’uso in tutti gli Stati membri dell’Unione Europea.

Bibliografia

1] http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM494140.pdf

2] De Fronzo R, Fleming G. A, Chen K, Bicsak T.A. Metformin-associated lactic acidosis: Current perspectives on causes and risk. M e t a b o l i s m c l i n i c a l a n d e x p e r i m e n t a l. Elsevier, 6 5 ( 2 0 1 6 ) 2 0 – 2 9

3] Kamber N, Davis WA, Bruce DG, Davis TM. Metformin and lactic acidosis in an Australian community setting: the Fremantle Diabetes Study. Med J Aust 2008;188:446-9.

4] Roussel R1, Travert F, Pasquet B, Wilson PW, Smith SC Jr, Goto S, et al. Metformin use and mortality among patients with diabetes and atherothrombosis. Arch Intern Med 2010;170:1892-9.

5] Ekström N, Schiöler L, Svensson AM, Eeg-Olofsson K, Miao Jonasson J, Zethelius B, et al. Effectiveness and safety of metformin in 51 675 patients with type 2 diabetes and different levels of renal function: a cohort study from the Swedish National Diabetes Register. BMJ Open 2012;2.pii:e001076.

6] Vasisht KP, Chen SC, Peng Y, Bakris GL. Limitations of metformin use in patients with kidney disease: are they warranted? Diabetes Obes Metab 2010;12:1079-83.

7] http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/Comunicazione_EMA_su_metformina.pdf