Farmacovigilanza

L’AGENZIA EUROPEA DEI MEDICINALI HA AVVIATO UNA REVISIONE SUGLI ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

In data 17/03/2016, l'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha avviato una revisione dei direct acting antiviral (DAA), in seguito all’identificazione di casi di riattivazione dell’infezione da virus dell’epatite B in pazienti con epatite B e C e trattati con un DAA.

Le epatiti virali sono processi infettivi a carico del fegato che, pur avendo quadri clinici simili, differiscono dal punto di vista etiologico, epidemiologico ed immuno-patogenetico. Nel caso dell’epatite C, l’agente infettivo è un hepacavirus, appartenente alla famiglia dei Flaviviridae. Sono stati identificati 11 diversi genotipi e, fra questi, i primi 6 risultano i più comuni. Ancora non è chiaro se vi siano differenze nel decorso clinico della malattia per i diversi genotipi, ma è certo che vi sono importanti differenze nella risposta alle terapie antivirali [1]. L’infezione da HCV è spesso asintomatica e anitterica; può evolvere nel 10-20% dei casi in cirrosi e nell’1-4% dei casi in epatocarcinoma [2]. Indipendentemente dal trattamento farmacologico scelto, la valutazione dell’efficacia si basa sulla risposta virologica sostenuta (SVR), ovvero la scomparsa del virus che si mantiene dopo 6 mesi dalla sospensione. Nella maggior parte degli studi clinici valutanti l’efficacia dei farmaci antivirali, l’endpoint primario è la SVR12, ovvero una risposta virologica sostenuta per 12 settimane dalla sospensione della terapia.

Fino al 2011 l’associazione di farmaci ribarivirina (RBV)/peginterferone (PegIFN) per 24-48 settimane rappresentava il trattamento di elezione per l’epatite C cronica; tale terapia ha determinato in pazienti con genotipo 1 una SVR di circa il 40-50%, in pazienti con genotipo 2, 3, 5 e 6 una SVR pari all’80% e in pazienti con genotipo 4 del 65%. A partire dal 2011 sono stati commercializzati i primi DAA [3]; si è trattato, nello specifico, di telaprevir e boceprevir, autorizzati nel 2011, sofosbuvir, simeprevir, daclatasvir e ledipasvir, nel 2014, e l’associazione ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, nel 2015. Tali farmaci, indicati in associazione a RBV/PegIFN o in monoterapia, presentano simili caratteristiche farmacodinamiche, essendo in grado di inibire le proteasi NS3/NS4A, NS5A e NS5B  dell’HCV, essenziali per la replicazione virale. In termini di potenza ed efficacia, i risultati degli studi clinici pre-marketing hanno mostrato che i DAA sono in grado di eliminare il virus fino al 100% dei casi, mostrando efficacia anche nei confronti di genotipi non rispondenti alla duplice terapia RBV/PegIFN. Per quanto concerne, invece, il profilo di tollerabilità, gli eventi avversi che più frequentemente si riscontrano durante la terapia con un DAA sono astenia, cefalea, nausea, insonnia e anemia; inoltre, i pazienti in trattamento con simeprevir presentano più frequentemente rash, nausea e iperbilirubinemia. È, inoltre, emerso che i DAA in associazione ad amiodarone possono comportare un aumento del rischio di bradicardia (il meccanismo che sottende l’insorgenza di tale reazione avversa è tuttora non chiaro); per tale ragione, la Food and drug Administration (FDA) ha emesso un safety warning al riguardo per pazienti e operatori sanitari [4]. Infine, recentemente sono stati pubblicati nella letteratura scientifica casi clinici riguardanti pazienti con co-infezione da virus dell'epatite B e C che, in seguito a terapia farmacologica con sofosbuvir/simeprevir e daclatasvir/asunaprevir (quest’ultimo DAA è approvato solo dalla FDA), hanno presentato riattivazione di epatite B, ovvero la ricomparsa di infezione attiva [5,6]. Alla luce di tali casi, l’Agenzia regolatoria europea ha ritenuto opportuno avviare una revisione che valuterà l'entità della riattivazione dell’epatite B in pazienti trattati con DAA e le eventuali misure per ottimizzare il trattamento. Inoltre, poiché saranno presto disponibili i risultati di uno studio clinico che ha valutato il rischio di comparsa di carcinoma epatocellulare in pazienti trattati con DAA, lo scopo della revisione è stato esteso anche alla valutazione del rischio di cancro epatico.

La revisione è condotta dal Comitato di valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (PRAC), commissione competente per la valutazione dei problemi di sicurezza per i medicinali per uso umano, che emetterà una serie di raccomandazioni. La fase finale della procedura di revisione prevederà l'adozione da parte della Commissione Europea di una decisione giuridicamente vincolante applicabile in ciascuno degli Stati membri dell'UE.

Bibliografia

1. Epatite virale: Aspetti epidemiologici In Italia A cura del reparto di Epidemiologia clinica e linee guida (Cnesps-Iss) 2014

2. Chen SL, Morgan TR. The natural history of hepatitis C virus (HCV) infection. Int J Med Sci. 2006;3(2):47-52.

3. Manns MP, von Hahn T. Novel therapies for hepatitis C - one pill fits all? Nat Rev Drug Discov. 2013 Aug;12(8):595-610.

4.  FDA Drug Safety Communication: FDA warns of serious slowing of the heart rate when antiarrhythmic drug amiodarone is used with hepatitis C treatments containing sofosbuvir (Harvoni) or Sovaldi in combination with another Direct Acting Antiviral drug. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm439484.htm.

5. Takayama H, Sato T, Ikeda F, Fujiki S. Reactivation of hepatitis B virus during interferon-free therapy with daclatasvir and asunaprevir in patient with hepatitis B virus/hepatitis C virus co-infection. Hepatol Res. 2015 Aug 22.

6. Ende AR, Kim NH, Yeh MM, Harper J, Landis CS. Fulminant hepatitis B reactivation leading to liver transplantation in a patient with chronic hepatitis C treated with simeprevir and sofosbuvir: a case report. J Med Case Rep. 2015 Jul 28;9:164.