EMA e AIFA: aggiornamento dell’RCP degli inibitori delle tirosinchinasi BCR-ABL.
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Da una recente revisione di dati provenienti da studi clinici e dall’esperienza post-marketing, emerge il rischio di riattivazione del virus dell’epatite B in pazienti portatori cronici di HBV, dopo assunzione di inibitori della tirosinchinasi Bcr-Abl. In una nota informativa del 11/04/2016, concordata con le Autorità Regolatorie Europee, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) informa che il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) e il foglio illustrativo degli inibitori della tirosinchinasi (TKIs) Bcr-Abl (imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib e ponatinib), saranno aggiornati in linea con le nuove informazioni di sicurezza(1). Alcuni casi di riattivazione di HBV hanno determinato insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, che hanno portato a trapianto di fegato o a esito fatale.
I TKIs agiscono mediante inibizione del dominio recettoriale di proteinchinasi tra cui Bcr-Abl (cromosoma Philadelphia), un oncogene chimerico, originato dalla traslocazione reciproca che giustappone Abl sul cromosoma 9, alla regione Bcr sul cromosoma 22. La capacità trasformante di Bcr-Abl è dovuta all’attività costitutiva del prodotto genico, associata a difetti dei meccanismi di riparazione del DNA.
Imatinib, primo dei TKIs, trova indicazione nel trattamento di prima linea o dopo fallimento della terapia con interferon-alfa, di pazienti adulti e pediatrici con leucemia mieloide cronica (LMC) cromosoma Philadelphia positivo (Ph+), in monoterapia o terapia di associazione, leucemia linfoblastica acuta (LLA) Ph+, malattie mielodisplastiche/mieloproliferative (MDS/MPD) associate a riarrangiamenti del gene del recettore per il fattore di crescita di origine piastrinica (PDGFR), sindrome ipereosinofila avanzata (HES) e/o leucemia eosinofila cronica (LEC) con riarrangiamento FIP1L1-PDGFRa. Le indicazioni terapeutiche, si estendono inoltre, al trattamento di tumori stromali del tratto gastro-intestinale (GIST) positivi al Kit (CD 117) e al dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). Imatinib associa, infatti, all’inibizione dell’attività di Bcr-Abl, quella di alcuni recettori tirosinchinasici quali Kit, del recettore per il fattore di crescita delle cellule staminali (SCF), del fattore stimolante le colonie (CSF-1R) e dei recettori alfa e beta per il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR-alfa e PDGFR-beta).
Lo sviluppo di resistenze verso imatinib, per mutazioni puntiformi nel dominio chinasico di Bcr-Abl, ha dato vita a molecole di seconda generazione, tra cui dasatinib, nilotinib, bosutinib e ponatinib la cui attività inibitoria si estende anche alle chinasi della famiglia Src, implicate nei meccanismi di regolazione della crescita cellulare.
L’impiego di tali farmaci ha segnato una svolta sia in termini di risposta terapeutica che di sopravvivenza. Sempre maggiore attenzione è stata riposta nei confronti dei loro profili di tollerabilità e sicurezza. Molto comuni sono le reazioni avverse gastrointestinali quali la diarrea (45%), la nausea (37%) e il vomito (28%) e cutanee, con la comparsa di rash acneiforme pochi giorni dopo l’inizio della terapia. In corso di trattamento con dasatinib sono stati segnalati, inoltre, disfunzione del ventricolo sinistro, insufficienza cardiaca e ipertensione. Si ipotizza che gli eventi cardiovascolari derivino dall’inattivazione di proteine chinasi AMP-dipendenti fondamentali nella risposta delle cellule alle situazioni di ipossia, influendo sulla sopravvivenza dei cardiomiociti. Dall’1 al 4% dei pazienti trattati con TKIs sviluppa inoltre, epatotossicità. Alla luce del crescente numero di segnalazioni, nonché studi in letteratura(2-5) e case reports (il primo case report risale al 2006)(6), è emerso che la linfocitopenia e l’immunosoppressione indotte da tali farmaci, in monoterapia o in associazione, si accompagna all’aumento dei livelli sierici di HBV-DNA e HBeAg in pazienti portatori cronici del virus. Inoltre, gli inibitori di seconda generazione, attivi sulla chinasi Src LCK implicata nei meccanismi di regolazione della crescita cellulare, interferirebbero con la proliferazione e la funzione dei linfociti T CD8 +. Questi ultimi, con funzione citotossica, riconoscono i determinanti antigenici di HBV sulla membrana delle cellule epatocitarie, con lisi cellulare e rilascio di citochine quali INF γ e TNF α che sopprimono la replicazione virale(7,8).
Si raccomanda, pertanto, di sottoporre i pazienti a test per la ricerca di infezioni da HBV prima di iniziare il trattamento con inibitori tirosin-chinasi Bcr-Abl; di consultare medici esperti in patologie epatiche e nel trattamento dell’epatite B, in pazienti positivi ai test sierologici per HBV ( inclusi quelli con la malattia in fase attiva ) e di monitorare con particolare attenzione i pazienti portatori dell’infezione per l’intera durata della terapia e per diversi mesi dopo la fine della stessa.
Bibliografia
1) http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/nota-informativa-importante-sugli-inibitori-della-tirosin-chinasi-bcr-abl-11042016
2) Walker EJ, Simko JP, Ko AH. Hepatitis B viral reactivation secondary to imatinib treatment in a patient with gastrointestinal stromal tumor. Anticancer Res. 2014 Jul; 34(7):3629-34.
3) Kang BW, Lee SJ, Moon JH, Kim SN, Chae YS, Kim JG, Hwang YJ, Sohn SK. Chronic myeloid leukemia patient manifesting fatal hepatitis B virus reactivation during treatment with imatinib rescued by liver transplantation: case report and literature review. Int J Hematol. 2009 Oct; 90(3):383-7. Epub 2009 Jul 30.
4) Thia TJ, Tan HH, Chuah TH, Chow WC, Lui HF.Imatinib mesylate-related fatal acute hepatic failure in a patient with chronic myeloid leukaemia and chronic hepatitis B infection. Singapore Med J. 2008 Mar; 49(3): e86-9.
5) Wang YD, Cui GH, You Y, Li M, Xia J, Hu Y. [Reactivation of chronic hepatitis B infection related to imatinib mesylate therapy in patients with chronic myeloid leukemia: two cases report and literatures review]. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2012 Sep; 33(9):743-6.
6) Ikeda K, Shiga Y, Takahashi A, Kai T, Kimura H, Takeyama K, Noji H, Ogawa K, Nakamura A, Ohira H, et al. Fatal hepatitis B virus reactivation in a chronic myeloid leukemia patient during imatinib mesylate treatment. Leuk Lymphoma. 2006 Jan; 47(1):155-7.
7) Seggewiss R, Loré K, Greiner E, Magnusson MK, Price DA, Douek DC, Dunbar CE, Wiestner A. Imatinib inhibits T-cell receptor-mediated T-cell proliferation and activation in a dose-dependent manner. Blood. 2005;105:2473–2479.
8) Cwynarski K, Laylor R, Macchiarulo E, Goldman J, Lombardi G, Melo JV, Dazzi F. Imatinib inhibits the activation and proliferation of normal T lymphocytes in vitro. Leukemia. 2004;18:1332–1339.
