Farmacovigilanza

Sicurezza dei fluorochinoloni: rischio di distacco di retina.

Un recente studio pubblicato su Jama il 10 marzo 2016, conferma l’aumentato rischio di distacco di retina in pazienti trattati con fluorochinoloni⁽¹⁾.

I fluorochinoloni sono farmaci che trovano largo impiego clinico nel trattamento di infezioni delle basse vie respiratorie sostenute da batteri Gram-negativi, otite media cronica suppurativa, riacutizzazioni di sinusite cronica, infezioni dell’apparato genito-urinario, del tratto gastrointestinale (ad es. diarrea del viaggiatore), della cute e dei tessuti osteo- articolari; inoltre, sono indicati per la profilassi di infezioni invasive da Neisseria meningitidis e Antrace inalatorio. Agiscono inibendo la topoisomerasi di tipo II (DNA-girasi) e la topoisomerasi di tipo IV, necessarie ai processi di replicazione, trascrizione, riparazione e ricombinazione del DNA batterico.

Per quanto riguarda il profilo di sicurezza, dati gli effetti lesivi su cartilagine di accrescimento e tessuto connettivo⁽²⁾, esistono precauzioni d’uso che ne controindicano l’impiego in pazienta di età inferiore ai 12 anni⁽³⁾ e in pazienti con anamnesi di patologia/disturbo dei tendini. Il rischio di tendinopatia può essere aumentato in pazienti anziani o in trattamento concomitante con corticosteroidi.

Le segnalazioni di tossicità oculare associata all’uso dei fluorochinoloni, tra cui perforazioni corneali, neuropatia ottica ed emorragie della retina, sono numerose e confermate dalla letteratura scientifica^(4-6), ma non esistono particolari limitazioni d’uso per tali farmaci.  In scheda tecnica è suggerito di consultare immediatamente un oculista qualora la visione risultasse compromessa o si verificassero altri effetti agli occhi. 

Il distacco di retina (DR) è una patologia grave e progressiva, che se non curata in tempo e in modo appropriato porta ad un importante deficit della vista spesso irrecuperabile. In base a quelli che sono i meccanismi patogenetici, il distacco di retina è classificabile in regmatogeno, essudativo e trazionale. Quello regmatogeno,causato dal passaggio di liquido dal vitreo allo spazio sottoretinico, è il più frequente e interessa dal 6 al 18% dei soggetti.

La pubblicazione dei dati relativi allo studio apparso su Jama, conferma che i fluorochinoloni aumentano di circa 4-5 volte il rischio di andare incontro a distacco di retina. Tra le possibili spiegazioni, l’azione dei farmaci sul tessuto connettivo con meccanismo di up-regulation di enzimi proteolitici e rottura di fibre collagene che determina il distacco del corpo vitreo dalla retina.

I dati dello studio, sono stati estrapolati dal database francese SNIIRAM (French National Interscheme Health Insurance Information System). Nel database erano presenti circa 45091 casi di distacco di retina, ma solo 27540 pazienti sono risultati eleggibili allo studio. Sono stai inclusi soggetti maggiorenni, con anamnesi patologica remota negativa per storia di patologia retinica, incluse endoftalmiti e iniezioni intravitreali o coroidali, biopsia del corpo vitreo e soggetti operati di cataratta o che avevano subito un trauma oculare nei 30 giorni precedenti. Sono stati esclusi coloro che avevano fatto uso di fluorochinoloni per un periodo di almeno 1-60 giorni (periodo considerato più a rischio per quanto riguarda l’azione tossica del farmaco sui tessuti) o che erano stati ricoverati nei 6 mesi precedenti.  Sono state prese in considerazione tutte le possibili variabili di confondimento inclusi il diabete mellito, le malattie cardiovascolari e renali, l’assunzione di corticosteroidi  e l’uso di colliri. Il distacco regmatogeno è stato osservato in cica il 67,6% dei casi (16629 pazienti) e quello essudativo nel 10,8% dei casi  (2987 pazienti).  Il 10,7% dei pazienti aveva in anamnesi storia di diabete mellito e il 12% di patologia cardiovascolare.  Durante il periodo di studio, 6708 soggetti (24,4%) hanno avuto almeno una prescrizione di fluorochinoloni su un totale di 12 232 prescrizioni erogate. La norfloxacina è risultato il fluorochinolone più prescritto (27,2%). La levofloxacina, la ciprofloxacina e l’ofloxacina sono stati dispensati nel 19,5%, 17,4% e 16,1% dei casi, rispettivamente. Per quanto riguarda il periodo di osservazione di studio, 80 pazienti hanno assunto il farmaco durante il periodo di rischio (≤ 10 giorni prima DR) e 583 durante il periodo di controllo (61-180 120 giorni). È emerso che l’assunzione di  fluorochinoloni è significativamente associato a distacco di retina durante il periodo di rischio di 10 giorni, con un OR di 1,46 (IC 95%, 1,15-1,87). L’assunzione per brevi periodi (11-30 giorni) non è associato all’ aumento del rischio. La levofloxacina è significativamente associata al rischio di distacco di retina entro 10 giorni, con un OR di 2,07 (1,30-3,32, IC 95%,) diversamente dalle altre molecolecole appartenenti alla stessa classe quali la ciprofloxacina (OR 0,94, 0,78-1,14, IC 95%).  In linea con quanto emerso da alcuni casi clinici, i fluorochinoloni potrebbero svolgere un ruolo nel rechallenge della sierosa retinica. Questi risultati, insieme alla letteratura disponibile, suggeriscono una possibile associazione tra fluorochinoloni e rischio di distacco di retina. La natura di tale associazione dovrà comunque, essere ulteriormente esaminata.

Bibliografia:

1) Raguideau F, Magali Lemaitre M, Dray-Spira R, Zureik M. Association Between Oral Fluoroquinolone Use and Retinal Detachment JAMA Ophthalmol. 2016;134(4):415-421. Published online March 10, 2016.

2) Rosanova MT, Lede R, Capurro H, Petrungaro V, Copertari P. [Assessing fluoroquinolones as risk factor for musculoskeletal disorders in children: a systematic review and meta-analysis]. Arch Argent Pediatr. 2010 Dec;108(6):524-31).

3) Olcay E, Beytemur O, Kaleagasioglu F, Gulmez T, Mutlu Z, Olgac V. Oral toxicity of pefloxacin, norfloxacin, ofloxacin and ciprofloxacin: comparison of biomechanical and histopathological effects on Achilles tendon in rats. J Toxicol Sci. 2011;36(3):339-45).

4) Etminan M, Forooghian F, Brophy JM, Bird ST, Maberley D. Oral fluoroquinolones and the risk of retinal detachment.JAMA. 2012;307(13): 1414-1419.

5) Kuo SC, Chen YT, Lee YT, et al. Association between recent use of fluoroquinolones and rhegmatogenous retinal detachment: a population-based cohort study. Clin Infect Dis. 2014;58(2):197-203. 4.

6) Pasternak B, Svanström H, Melbye M, Hviid A. Association between oral fluoroquinolone use and retinal detachment.JAMA. 2013;310(20): 2184-2190.