IL RADOTINIB NEL TRATTAMENTO DELLA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE

Nel corso del 57° Congresso dell'American Society of Hematology (ASH), tenutosi ad Orlando (Florida) il 7/12/2015, sono stati presentati i risultati di un trial clinico multicentrico di fase III, condotto da una equipe di ricercatori coreani. Lo studio, randomizzato e condotto in aperto, ha valutato l'efficacia e la sicurezza del farmaco radotinib, un nuovo inibitore delle tirosinchinasi, vs imatinib, nel trattamento di pazienti affetti da Leucemia Mieloide Cronica (LMC) positiva per il cromosoma Philadelphia. Sono stati arruolati 241 pazienti, trattati per un periodo complessivo di 12 mesi ^[1].
La LMC è una condizione clinica patologica caratterizzata dalla proliferazione monoclonale incontrollata di una sola linea cellulare multipotente; la causa è da riscontrare in un'anomalia clonale della cellula staminale mieloide. La LMC è una delle prime malattie per cui sia stato possibile individuare una specifica anomalia cromosomica, il cromosoma Philadelphia, risultato della traslocazione del gene Abelson (ABL) dal cromosoma 9 ad una regione del cromosoma 22, denominata regione di raggruppamento dei punti di rottura (breakpoint cluster region - BCR), con la formazione di un gene chimerico BCR/ABL. Tale difetto cromosomico è presente in circa il 95% di tutti i pazienti con LMC, ma anche nel 30-50% dei pazienti adulti con Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA). Nella proteina di fusione risultante dalla traslocazione è contenuto un dominio ad attività tirosinchinasica sregolato che porta all'attivazione inappropriata delle vie di trasduzione del segnale, amplificando i meccanismi proliferativi ed antiapoptotici a discapito della differenziazione cellulare ^[2].
Il radotinib è un inibitore della tirosinchinasi BCR/ABL (TKI) di seconda generazione, già approvato in Corea come farmaco di seconda linea nel trattamento di pazienti con LMC precedentemente trattati senza successo con altri TKI. Attraverso un meccanismo di competizione con l'ATP a livello del sito di legame della proteina anomala, il radotinib impedisce all'ATP di accedere al suo sito di legame, bloccando la funzione fosforilante della chinasi BCR/ABL e prevenendo, quindi, la trasduzione di tutti i segnali aberranti innescati da questa proteina ^[1-3].
Nel corso dello studio condotto dal gruppo di ricercatori coreani, i 241 pazienti arruolati sono stati suddivisi in tre gruppi: radotinib 300 mg due volte al giorno; radotinib 400 mg due volte al giorno; imatinib 400 mg una volta al giorno. L' endpoint primario è stata la valutazione della risposta molecolare maggiore (MMR), della risposta citogenetica completa (CCyR) e della percentuale di pazienti in progressione verso la fase accelerata o la crisi blastica (aumento spropositato di blasti immaturi circolanti), durante tutta la durata dello studio. Dopo i 12 mesi di follow-up, l'MMR è risultata del 51,9% nel gruppo trattato con radotinib 300 mg (P = 0,0044), 45,7% in quello con radotinib 400 mg (P = 0,0342) e 29,6% nel gruppo con imatinib. Inoltre, nel gruppo trattato con radotinib 300 mg si è ottenuta una risposta citogenetica completa superiore rispetto al gruppo trattato con imatinib (91,1% vs 76,5%; P = 0,0120). Nessun paziente, infine, ha progredito verso la fase accelerata o la crisi blastica durante il periodo di osservazione. Per quanto concerne il profilo di tollerabilità, gli eventi avversi più comuni osservati con radotinib sono stati rash, prurito, cefalea, nausea e vomito; nel gruppo trattato con imatinib sono stati, invece, edema, mialgia, nausea, vomito e rash. La trombocitopenia di grado 3 o 4 è stata riscontrata nel 16,5% dei pazienti trattati con radotinib 300 mg, nel 13,6% di quelli trattati con radotinib 400 mg e nel 19,8% di quelli trattati con imatinib. In accordo con quanto riportato dagli autori dello studio, la maggior parte degli eventi avversi è risultata gestibile con una riduzione ottimale della dose ^[1].
Pertanto, alla luce dei risultati di tale studio, il radotinib potrebbe concretamente diventare uno standard terapeutico per i pazienti affetti da LMC di nuova diagnosi.

Bibliografia essenziale:

[1] Kwak JY, Kim H, Kim JA, Do YR, Kim HJ, Park JS, et al. Efficacy and safety of radotinib compared with imatinib in newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia patients: 12 months result of phase 3 clinical trial. Blood. 2015; 126(23):476.

[2] Kim SH, Menon H, Jootar S, Saikia T, Kwak JY, Sohn SK, Park JS, et al. Efficacy and safety of radotinib in chronic phase chronic myeloid leukemia patients with resistance or intolerance to BCR-ABL1 tyrosine kinase inhibitors. Haematologica. 2014 Jul; 99(7):1191-6. Epub 2014 Apr 4.

[3] Zabriskie MS, Vellore NA, Gantz KC, Deininger MW, O'Hare T. Radotinib is an effective inhibitor of native and kinase domain-mutant BCR-ABL1. Leukemia. 2015 Sep; 29(9):1939-42. Epub 2015 Feb 13.