Farmacovigilanza

La Commissione Europea approva Tigrisso® (osimertinib) per il trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule con mutazione del recettore dell’epidermal growth factor (EGFRm).

In data 08/02/2016 in una nota informativa si apprende che la Commissione Europea ha autorizzato con procedura accelerata l'immissione in commercio condizionata di Tigrisso® (osimertinib) per il trattamento del tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazione attivante T790M. In presenza di tale mutazione, le attuali strategie terapeutiche si avvalgono della combinazione di afatinib e cetuximab con gravi effetti tossici e parziale risposta terapeutica (1).
Osimertinib è un inibitore irreversibile di terza generazione del dominio tirosinchinasico del recettore del fattore di crescita epidermico, iperespresso nel 40-80% dei NSCLC(2) che rappresentano il 75% circa di tutte le neoplasie del polmone.
Le più frequenti mutazioni del dominio catalitico di EGFR sono delezioni in frame (45%), sostituzioni (41%) e inserzioni (3-5%). L'incidenza di tali mutazioni è elevata tra non fumatori, donne e asiatici (30% degli asiatici vs 15% dei caucasici). Il 50% delle resistenze agli inibitori reversibili e irreversibili delle tirosinchinasi (TKI) attualmente in commercio sono secondarie a mutazione acquisita T790M, ovvero alla sostituzione di una treonina con una metionina al codone 790 dell'esone 20 del gene per EGFR.
L'attività di osimertinib contribuisce a rallentare la crescita e la diffusione delle cellule tumorali che esprimono tale mutazione acquisita.
L'efficacia e la sicurezza del farmaco sono stati valutati nel corso di uno studio clinico di fase I che ha arruolato 253 pazienti con neoplasia avanzata del polmone radiologicamente accertata e precedentemente sottoposti a terapia con altri TKI. Trentuno di questi pazienti hanno ricevuto dosi crescenti del farmaco per valutarne gli effetti tossici dose-dipendenti, mentre i restanti 222 pazienti, divisi in cinque coorti, hanno ricevuto dosi fisse da 20 a 240 mg/die. Di questi ultimi pazienti, 138 erano positivi per la mutazione T790M. Come emerso dai risultati di tale studio, la risposta alla terapia è stata del 61% nei pazienti positivi alla mutazione e del 21% nei pazienti negativi per la stessa. La sopravvivenza media è stata di 9,6 mesi vs 2,8 dei pazienti negativi alla mutazione. Per quanto concerne il profilo di tollerabilità, gli eventi avversi più comuni sono stati diarrea (47%), rash (40%), nausea (22%) e riduzione dell'appetito (21%). Gravi reazioni indesiderate (polmonite, mediastinite, stroke ischemico, pancitopenia, insufficienza renale e arresto cardiaco) sono state, inoltre, osservate nel 6% dei casi e alle dosi di 160 e 240 mg /die senza differenze statisticamente significative tra asiatici e non asiatici. Infine, 6 pazienti hanno sviluppato iperglicemia e 11 hanno presentato allungamento del QT; tali reazioni sono risultate reversibili alla riduzione della dose o alla sospensione del farmaco(3).
L'approvazione europea di osimertinib si basa sui risultati degli studi clinici di fase I e II, AURA 1, AURA extension e AURA 2, presentati alla World Conference on Lung Cancer (WCLC 2015). AURA 1 ha arruolato pazienti trattati in prima linea, mentre negli studi AURA extension e AURA 2 sono stati inclusi pazienti con forme avanzate di neoplasia del polmone. Sebbene ancora preliminari, i risultati di efficacia di tali studi sono in linea con quelli riportati in precedenza. Relativamente al profilo di sicurezza, nella coorte di prima linea di AURA 1 gli eventi avversi più comuni sono stati eruzioni cutanee e diarrea, comunemente riportati anche in AURA extension e AURA 2 (4-6).
Poiché l'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha autorizzato con approvazione condizionata il farmaco Tigrisso®, la stessa agenzia, con un fast track del 18/12/2015, ha comunicato di essere in attesa dei risultati dello studio clinico di fase III AURA 3, il cui obiettivo è confrontare l'efficacia e la sicurezza di osimertinib vs chemioterapia a base di platino, valutando al contempo la possibilità di somministrare il farmaco come adiuvante e in terapia di combinazione in pazienti con malattia metastatica.

Bibliografia
1) Janjigian YY, Smit EF, Groen HJ, et al.Dual inhibition of EGFR with afatinib and cetuximab in kinase inhibitor-resistant EGFR-mutant lung cancer with and without T790M mutations. Cancer Discov 2014;4:1036-45.
2) Pirker R. Third-generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in advanced nonsmall cell lung cancer. Curr Opin Oncol. 2016 Mar; 28(2):115-21.
3) Jänne PA, Yang JC, Kim DW, et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;372(18):1689-1699.
4) Ramalingam SS. Et al. AZD9291 in treatment-naïve EGFRm advanced NSCLC: AURA first-line cohort. Abstract 1232 (Oral Presentation). Presented at the 16th World Conference on Lung Cancer, 6-9 september, Denver, CO.
5) Yang JC et al. AZD9291 in pre-treated T790M positive advanced NSCLC: AURA study Phase II extention cohort. Abstract 943 (Oral Presentation). Presented at the 16th World Conference on Lung Cancer, 6-9 september, Denver, CO.
6) Mitsudomi T. et al. AZD9291 in pre-treated T790M positive advanced NSCLC: AURA2 Phase II study. Abstract 1406 (Oral Presentation). Presented at the 16th World Conference on Lung Cancer, 6-9 september, Denver, CO.