LA FOOD AND DRUG ADMINISTRATION APPROVA ZEPATIER®, ASSOCIAZIONE DEI PRINCIPI ATTIVI ELBASVIR E GRAZOPREVIR
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Nel gennaio 2016, la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato una nuova terapia farmacologica per il trattamento di pazienti adulti con infezione cronica dal virus dell'epatite C (HCV) genotipi 1 e 4. Il farmaco approvato, Zepatier®, consta dell’associazione di principi attivi elbasvir e grazoprevir in un’unica compressa da assumere una volta al giorno. La FDA aveva già concesso a grazoprevir/elbasvir due designazioni come terapia innovativa per il trattamento dell’HCV genotipo 1 in pazienti con insufficienza renale terminale sottoposti a emodialisi e per il trattamento dei pazienti con HCV genotipo 4.
Elbasvir e grazoprevir appartengono alla classe farmacologica dei Direct Acting Antivirals (DAA). Si tratta di inibitori delle polimerasi virali NS3/4A/5A/5B, che agiscono bloccando direttamente la replicazione del virus attraverso l’interazione con proteine strutturali o non strutturali [1,2]. In particolare, grazoprevir è un inibitore della polimerasi virale NS3/4A, mentre elbasvir inibisce la forma NS5A [3]. I DAA, approvati a partire dal 2011 (i primi sono stati telaprevir e boceprevir), devono essere somministrati in associazione alla terapia con peg-interferone α (PegIFNα) e ribavirina (RBV) [4]. Tali farmaci hanno apportato indiscutibili vantaggi in termini di potenza (clearance virale fino al 100% dei casi), efficacia su particolari genotipi, sicurezza, intesa come minore insorgenza di eventi avversi rispetto alla terapia con PegIFNα, nonché durata della terapia, che si è ridotta da 6-12 mesi, previsti per la duplice terapia PegIFNα/RBV, a 3-6 mesi. I vantaggi di tali terapie si riscontrano, altresì, nella tipologia di somministrazione. I nuovi DAA, infatti, vengono somministrati per via orale; in tal modo, si assiste ad una migliore compliance rispetto alla terapia con PegIFNα, che invece prevede somministrazioni sottocutanee [1,2,4].
L’efficacia e la sicurezza dell’associazione grazoprevir (100 mg) e elbasvir (50 mg) sono state valutate nel corso dello studio clinico di fase III C-SURFER. Lo studio ha arruolato 224 pazienti con infezione da HCV genotipo 1 e insufficienza renale cronica, randomizzati a ricevere l’associazione di principi attivi (n=111) o placebo (n=113) per 12 settimane. L’outcome primario era rappresentato dal confronto tra i trattamenti in termini di sustained virological response alla settimana 12 (SVR12), ovvero la Risposta Virologica Sostenuta per 12 settimane dalla sospensione della terapia; rientrava, invece, tra gli outcome secondari la valutazione della sicurezza dei trattamenti. Come emerso dai risultati dello studio C-SURFER, la SVR12 nel gruppo di pazienti che ha assunto la combinazione di principi attivi è stata del 99%. Per quanto concerne, invece, la tollerabilità, gli eventi avversi comparsi con maggior frequenza in entrambi i gruppi di trattamento hanno incluso cefalea, nausea e astenia [5]. L’efficacia e la sicurezza di grazoprevir e elbasvir è stata, altresì, valutata in pazienti cirrotici e non con infezione da HCV genotipo 1, 4 e 6 nel corso di uno studio clinico randomizzato e multicentrico, condotto in doppio cieco e controllato con placebo. Dei 316 pazienti trattati, 299 hanno raggiunto la SVR12 (Intervallo di Confidenza 95%: 92-97%). Anche in questo studio clinico, gli eventi avversi più comuni sono stati cefalea, nausea e astenia [6].
Nel suo comunicato, la FDA, oltre a trattare i risultati dei principali studi clinici autorizzativi per Zepatier®, ha anche divulgato un safety alert relativo al rischio di aumento degli enzimi epatici, evento avverso comparso dopo 8 settimane di trattamento in circa l’1% dei pazienti trattati negli studi clinici. Alla luce di tale tossicità, la FDA controindica il farmaco in pazienti con danno epatico di grado moderato-grave e raccomanda il monitoraggio periodico dei livelli plasmatici di enzimi epatici.
Bibliografia
1. TJ Liang. Current and Future Therapies for Hepatitis C Virus Infection. N Engl J Med. 2013; 369:679-680.
2. Cartwright E.J. Novel drugs in the management of difficult-to-treat hepatitis C genotypes. Review. Hepatic Medicine. 5:53-61, 2013.
3. Landaverde C, Wells J, Hamner R, Goldstein JL. Dual therapy of grazoprevir and elbasvir for the treatment of hepatitis C infection. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Jan 27.
4. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. European Association for the Study of the Liver.
5. Roth D, Nelson DR, Bruchfeld A, Liapakis A, Silva M, Monsour H Jr, Martin P, Pol S, Londoño MC, Hassanein T, Zamor PJ, Zuckerman E, Wan S, Jackson B, Nguyen BY, Robertson M, Barr E, Wahl J, Greaves W. Grazoprevir plus elbasvir in treatment-naive and treatment-experienced patients with Hepatitis C virus genotype 1 infection and stage 4-5 chronic kidney disease (the C-SURFER study): a combination phase 3 study. Lancet. 2015;386:1537-45.
6. Zeuzem S, Ghalib R, Reddy KR, Pockros PJ, Ben Ari Z, Zhao Y, Brown DD, Wan S, DiNubile MJ, Nguyen BY, Robertson MN, Wahl J, Barr E, Butterton JR. Grazoprevir-Elbasvir Combination Therapy for Treatment-Naive Cirrhotic and Noncirrhotic Patients With Chronic Hepatitis C Virus Genotype 1, 4, or 6 Infection: A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2015 Jul 7;163(1):1-13.
