Farmacovigilanza

Comunicato stampa della Food and Drug Administration (FDA) relativamente alla eliminazione delle restrizioni su rosiglitazione.

Dopo una prima riduzione delle severe restrizioni sull’uso del rosiglitazione avvenuta già nel 2013, in data 08/01/2016 l’FDA ha deciso di riabilitare definitivamente il farmaco. Il profilo di sicurezza cardiovascolare del rosiglitazone, farmaco inibitore del recettore nucleare PPAR γ, appartenente alla classe dei tiazolidinedioni, era stato messo in discussione dopo che una metanalisi del 2007, pubblicata sul New England Journal of Medicine, aveva suggerito una associazione tra l’uso dell’antidiabetico e aumentata incidenza di infarto del miocardio e di decessi per causa cardiovascolare [1].Lo studio di Nissen e coll. che ha dato origine alle controversie sul farmaco presentava, tuttavia, alcune limitazioni, principalmente di natura statistica, che non sono state tenute di conto al momento della pubblicazione. In particolar modo, gli studi presi in esame dalla metanalisi non erano caratterizzati dalla medesima durata. L’analisi, infatti, includeva due studi di larga scala con follow up a lungo termine e 40 studi più piccoli, che in tale circostanza sono stati sovrastimati. L’invito alla prudenza sull’interpretazione dei risultati di tale studio è stato inizialmente proposto in un editoriale pubblicato lo stesso anno sul Lancet in cui si evidenziava come nei due maggior studi relativi al profilo di sicurezza cardiovascolare del rosiglitazone (l’ADOPT e il DREAM) i tassi di infarto miocardico e decessi per causa cardiovascolare non raggiungessero la significatività statistica [2]. Il solo dato rilevante nell’ADOPT era un aumentato rischio di scompenso per pazienti trattati con rosiglitazone rispetto ai pazienti trattati con gliburide (22 vs 9 eventi). Ciò nonostante, l’impatto della metanalisi fu tale che il farmaco venne comunque ritirato dal mercato nell’Unione Europea e lasciato in commercio negli Usa, seppur con notevoli restrizioni. In risposta ai risultati evidenziati dalla metanalisi di Nissen e coll., nel 2009 è stato progettato dalla stessa GlaxoSmithKline un trial di fase III, randomizzato e controllato (RECORD), il cui disegno era mirato specificatamente alla valutazione degli outcomes cardiovascolari in pazienti in trattamento con il farmaco antidiabetico. 4447 pazienti con diagnosi di diabete di tipo 2 in trattamento o con metformina o con sulfaniluree sono stati randomizzati a ricevere o rosiglitazone (n=2220) o una combinazione di metformina e sulfanilurea (n=2227). L’endpoint primario (ospedalizzazione per cause cardiovascolari o morte per cause cardiovascolari) si è verificato in 321 pazienti del gruppo di trattamento con rosiglitazone rispetto a 323 del gruppo in trattamento con metformina e sulfanilurea durante il follow up di 5 anni, evidenziando, dunque, una non inferiorità in termini di rischio di morte cardiovascolare per i due trattamenti, conclusione confermata anche dall’analisi del DCRI (Duke Clinical Research Institute). Ciò che è risultato aumentato, invece, nei pazienti in trattamento con rosiglitazone è stato il tasso di ospedalizzazione per scompenso cardiaco, specialmente nelle donne, così come il rischio di fratture di femore [3-4]. Alla luce di tali evidenze e dopo un continuo monitoraggio del farmaco e delle associazioni contenenti la molecola (metformina + rosiglitazone, Avandamet e glimepiride + rosiglitazone) che non ha fornito nuovi elementi di rischio cardiovascolare, l’Agenzia americana ha affermato che non è più necessario applicare la strategia di valutazione e mitigazione del rischio (REMS) per i farmaci contenenti rosiglitazone e che il beneficio derivante dall’uso del farmaco supera i rischi ad esso associato.

Bibliografia

1. Steven E. Nissen, M.D., and Kathy Wolski, M.P.H. N Engl J Med 2007; 356:2457-2471

2. Rosiglitazone: seeking a balanced perspective. Lancet. 2007 Jun 2;369(9576):1834.

3. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al; RECORD Study Team. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial. Lancet. 2009 Jun 20;373(9681):2125-35.

4. Lopes RD, Dickerson S, Hafley G, et al. Methodology of a reevaluation of cardiovascular outcomes in the RECORD trial: study design and conduct. Am Heart J. 2013 Aug;166(2):208-216