Comunicato sull’efficacia e sicurezza di obinutuzumab-venetoclax nel trattamento della leucemia linfatica cronica.
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Dal 3 al 8 dicembre 2015, si è svolto ad Orlando il 57° congresso dell’American Society of Hematology (ASH), durante il quale sono stati presentati i promettenti risultati di sicurezza dell’associazione obinutuzumab-venetoclax provenienti dalla fase di run-in dello studio clinico CLL 14. Obinutuzumab-venetoclax è un associazione sperimentale recentemente valutata come trattamento di prima linea in pazienti con leucemia linfatica cronica attiva, con comorbidità e non trattati in precedenza con altri farmaci. Obinutuzumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato e glico-ingegnarizzato di tipo II dell’isotipo IgG1, che possiede una elevata specificità e affinità per l’ansa extracellulare dell’antigene transmembrana CD20, presente sulla superficie delle cellule pre-B e dei linfociti B maturi, ma non sulle cellule staminali emopoietiche, cellule pro-B, normali plasmacellule o altri tessuti. La glico-ingegnarizzazione della porzione costante dell’anticorpo (Fc) rende obinutuzumab maggiormente affine ai recettori FcɣRIII sulle cellule immunitarie effettrici, quali natural killer (NK), macrofagi e monociti. È stato dimostrato, in studi non clinici, che obituzumab induce la morte cellulare diretta, la citotossicità cellulare anticorpo dipendente (ADCC) e la fagocitosi anticorpo cellulare dipendente (ADCP), mentre risulta basso l’effetto dovuto alla citotossicità complemento dipendente (CDC) [1]. Venetoclax è un analogo pro-apoptotico che inibisce in modo potente e selettivo la proteina regolatrice della morte cellulare programmata (BCL2) [2]. Tale farmaco è attualmente in fase clinica di sperimentazione II e III per la terapia della leucemia linfatica cronica e della leucemia mieloide acuta e in fase I per il trattamento di altri tumori ematologici. Venetoclax è stato designato, inoltre, dalla Food and Drug Administration (FDA) come terapia fortemente innovativa (Breakthrough Therapy) per il trattamento di pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria e con delezione del cromosoma 17 [3].
Lo studio CLL14 di fase 3, multicentrico, prospettico, open-label, randomizzato, confronta l’efficacia e la sicurezza di obituzumab e venetoclax vs obinutuzumab e clorambucile, in pazienti con leucemica linfatica cronica non trattati in precedenza. Nella fase di run-in di tale studio, sono stati arruolati 13 pazienti adulti affetti da leucemia linfatica cronica di nuova diagnosi, attiva e con condizioni mediche coesistenti dimostrate da un punteggio della scala di comorbidità (CIRS) superiore a 6 o da una clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min. I pazienti sono stati trattati con 6 cicli di obinutuzumab-venetoclax seguiti da 6 cicli aggiuntivi di venetoclax. Obinutuzumab è stato somministrato per via endovenosa il giorno 1 alla dose di 100 mg, il giorno 2 alla dose di 900 mg e i giorni 8 e 15 alla dose di 1000 mg del 1 ciclo e il giorno 1 dei cicli dal 2 al 6 alla dose di 1000 mg. Venetoclax è stato somministrato settimanalmente con aumento graduale della dose da 20 mg fino ad un massimo di 400 mg a partire dal 22° giorno del ciclo 1.
I criteri di interruzione del trattamento considerati sono stati: decesso correlato al trattamento o un evento avverso di grado 4 correlato a sindrome da lisi tumorale. Dai risultati è emerso che 12 pazienti hanno ricevuto il trattamento per almeno 4 settimane e hanno raggiunto la dose massima di venetoclax. Di questi, due pazienti avevano completato gli 11 cicli di terapia, tre ne avevano completati 10 e sette ne avevano completati 8. Tutti i pazienti hanno manifestato almeno un evento avverso. I principali eventi avversi di grado 1 o 2 insorti sono stati: reazioni correlate all’infusione, infezioni, diarrea, iperkaliemia, stipsi, nausea, vertigine, tosse, stanchezza, mal di testa e prurito. Gli eventi avversi di grado 3 o 4 più frequenti sono stati: neutropenia, reazioni correlate all’infusione, sincope, trombocitopenia, sindrome da lisi tumorale, bradicardia, iperglicemia, influenza, leucopenia, piressia, infezioni delle vie respiratorie e aumento delle transaminasi. Nello specifico, due pazienti hanno manifestato la sindrome da lisi tumorale. Tutti i 12 pazienti valutabili hanno mostrato un rapido calo della conta assoluta dei linfociti, di cui 11 hanno mostrato una risoluzione completa della linfoadenopatia dopo tre cicli di trattamento e hanno mantenuto il miglioramento al 6° ciclo. Alla luce di tali risultati, che hanno mostrato una risposta parziale dopo 3 cicli di terapia in 11 pazienti e una stabilizzazione della malattia in un paziente, la percentuale di risposta complessiva al trattamento è risultata del 92%, mentre la percentuale di risposta complessiva dopo 6 cicli è stata del 100%. Tali risultati, sono stati definiti positivi dai ricercatori e hanno giustificato il proseguimento dello studio con la fase di randomizzazione, iniziata lo scorso agosto 2015 [4].
Bibligrafia:
1.European Medicine Agency. Summary of Product Characteristics (SPC) of Gazyvaro®. Avalable from:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002799/WC500171594.pdf. (Accessed 12 Jan 2016).
2. Kristie Grebe1, Stuart Perper1, Liz O'Connor1, et al. Venetoclax (ABT-199), a potent and selective BCL-2 inhibitor, is efficacious in NZB/WF1 mouse model of lupus nephritis and reduces human lymphocyte lifespan in vitro (BA4P.127). J immunol. 2015;194:47.7.
3. Roche. US FDA grants breakthrough therapy designation for investigational Bcl-2 inhibitor venetoclax in 17p deletion relapsed-refractory chronic lymphocytic leukemia. 7 May 2015. Avalable from: http://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2015-05-07.htm. (Accessed 12 Jan 2016).
4. A Study to Compare the Efficacy and Safety of Obinutuzumab + GDC-0199 Versus Obinutuzumab + Chlorambucil in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02242942. (Accessed 12 Jan 2016).
