Farmacovigilanza

Nota informativa dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) sull’impiego dei nuovi anticoagulanti orali (NAO).

La terapia anticoagulante costituisce il trattamento di elezione nella prevenzione primaria e secondaria dello stroke in pazienti con fibrillazione atriale e dell’embolia polmonare in pazienti con trombosi venosa. A partire dal 2008 sono stati approvati dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) i NAO, che comprendono gli inibitori diretti della trombina (dabigatran) e inibitori diretti del fattore Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban, ecc.). Tali farmaci hanno rappresentato una svolta nella prevenzione della trombosi in pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare; fino a qualche anno fa, infatti, i farmaci anticoagulanti disponibili erano gli antagonisti dei fattori coagulativi vitamina K-dipendenti (warfarin) e le eparine (eparine non frazionate ed a basso peso molecolare).

I vantaggi che derivano dalla terapia con i NAO sono numerosi; nello specifico, tali farmaci non necessitano di un continuo monitoraggio dell’International Normalized Ratio (tempo di protrombina - INR), grazie al loro meccanismo d’azione di inibizione dei fattori finali della cascata coagulativa e alle loro stabili proprietà farmacocinetiche, presentano una efficacia comparabile a quella del warfarin nella prevenzione della trombosi nella fibrillazione atriale non valvolare, non hanno interazioni con il cibo e scarse interazioni con farmaci rispetto agli antagonisti della vitamina K e, infine, consentono il raggiungimento di una rapida scoagulazione (2-4 ore dopo la prima somministrazione).

Relativamente al profilo di tollerabilità, il sanguinamento è una ben nota complicanza di tutti i NAO; proprio per tale ragione, il dabigatran è stato costantemente monitorato dal Comitato per i Medicinali per Uso Umano (Committee for Medicinal Products for Human Use - CHMP) dell’EMA fin dalla sua autorizzazione [1,2].

In relazione al rischio di sanguinamento, nel 2013 l’AIFA aveva emanato un comunicato in cui si leggeva di “fattori di rischio di sanguinamento associati a Eliquis® (apixaban), Pradaxa® (dabigatran etexilato) e Xarelto® (rivaroxaban)” e si raccomandava, dunque, ai medici prescrittori di considerare il rischio individuale di sanguinamento di ogni paziente e attenersi alla posologia, alle controindicazioni, alle avvertenze speciali e alle precauzioni di impiego di questi prodotti [3]. Oggi l’AIFA ha pubblicato un secondo comunicato in cui invita nuovamente a prestare attenzione alle controindicazioni, alla posologia e alle avvertenze riportate negli stampati dei NAO. In particolare, l’Agenzia sottolinea che, nonostante gli studi clinici abbiano dimostrato una minore incidenza di sanguinamenti rispetto a warfarin, nell’esperienza post-marketing sono stati rilevati sanguinamenti maggiori, inclusi eventi fatali per i nuovi anticoagulanti orali.

Nella letteratura scientifica sono stati recentemente pubblicati i risultati di uno studio retrospettivo di coorte che ha valutato la comparsa di sanguinamenti gastrointestinali in pazienti trattati con anticoagulanti orali. Nello specifico, lo studio ha arruolato 46.163 pazienti, con età > 18 anni, trattati, tra l’ottobre 2010 e il marzo 2012, con warfarin (n=39.607), dabigatran (n=4.907) o rivaroxaban (n=1.649). Come emerso dai risultati, l’incidenza di sanguinamento gastrointestinale è risultata superiore tra i pazienti trattati con dabigatran (9,01 casi/anni-persona nel gruppo trattato con dabigatran vs 7,02 casi/anni-persona nel gruppo trattato con warfarin vs 3,41 casi/anni-persona nel gruppo trattato con rivaroxaban), sebbene le differenze riscontrate tra “dabigatran e warfarin” e “rivaroxaban e warfarin” non siano risultate statisticamente significative (hazard ratio: 1,21, Intervallo di Confidenza IC95%: 0,96 – 1,53 e hazard ratio: 0,98, IC95%: 0,36 – 2,69) [4]. Tali risultati vengono confermati da un secondo studio retrospettivo pubblicato su BMJ che ha valutato il real world risk di sanguinamento gastrointestinale associato a dabigatran e rivaroxaban rispetto a warfarin. Come emerso dai risultati, il rischio di sanguinamenti associato ai NAO è risultato simile a warfarin in pazienti con o senza fibrillazione atriale. Considerando che il rischio di sanguinamenti gastrointestinali aumenta con l’età (generalmente dopo i 75 anni), gli autori dello studio hanno concluso che occorre prestare particolare attenzione a questa popolazione di pazienti [5].

In conclusione, alla luce dei dati derivanti dall’esperienza post-marketing e al fine di minimizzare i rischi associati alla terapia con NAO, l’AIFA ricorda che tali farmaci sono controindicati in caso di sanguinamento attivo, ulcera gastrointestinale, varici esofagee, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento di neurochirurgia o di oftalmologia, recente emorragia intracranica, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali, trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante come eparina non frazionata, eparine a basso peso molecolare, fondaparinux e anticoagulanti orali. L’Agenzia, inoltre, ribadisce che, in caso di sostituzione della terapia con warfarin o acenocumarolo con NAO, bisogna ben tener presente che i NAO non possono essere assunti se non dopo sospensione del precedente anticoagulante e non prima che i valori di INR siano rientrati al di sotto di 2,0. Infine, prima di iniziare la terapia con NAO occorre: valutare la funzione renale; informare il medico circa la gestione delle eventuali complicanze emorragiche; valutare il giusto dosaggio; valutare il giusto rapporto costo-beneficio della terapia quando il paziente deve effettuare procedure chirurgiche, ablative o di cardioversione elettrica; porre particolare attenzione in caso di concomitante assunzione di farmaci antinfiammatori non steroidei o antiaggreganti.

Occorre, infine, considerare la possibilità di comparsa di ulteriori eventi avversi nel corso della terapia con NAO; difatti, come riportato in un recente lavoro pubblicato su Drug Safety, che ha analizzato le segnalazioni di sospetta reazione avversa presenti nel database Global Individual Case Safety Reports (ICSR) della World Health Organization (WHO) e in VigiBase®, i NAO sembrano associati a rischio di epatotossicità. Gli autori dello studio hanno concluso che l’epatotossicità indotta da NAO è su base idiosincrasica, rara e appare a dosi terapeutiche; pertanto, è opportuno informare i pazienti e sospendere il trattamento qualora si presenti grave danno epatico [6].

Bibliografia

1. Giuseppe Di Pasquale et al. Fibrillazione atriale e nuovi anticoagulanti: rivoluzione terapeutica? Il Pensiero Scientifico Editore downloaded by IP 193.206.102.238 Thu, 2015, 12:15:40.

2. Pradaxa®. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Banca dati dell’Agenzia Italiana del Farmaco.

3. Comunicazione relativa ai nuovi anticoagulanti orali Eliquis®, Pradaxa®, Xarelto®. http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/nii_aifa_implementation_IT.pdf.

4. Chang HY, Zhou M, Tang W, Alexander GC, Singh S. Risk of gastrointestinal bleeding associated with oral anticoagulants: population based retrospective cohort study. BMJ. 2015;350:h1585.

5. Abraham NS, Singh S, Alexander GC, Heien H, Haas LR, Crown W, Shah ND. Comparative risk of gastrointestinal bleeding with dabigatran, rivaroxaban, and warfarin: population based cohort study. BMJ. 2015;350:h1857.

6. Liakoni E, Rätz Bravo AE, Krähenbühl S. Hepatotoxicity of New Oral Anticoagulants (NOACs). Drug Saf. 2015.