Comunicato stampa dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito al rischio di epatotossicità del farmaco Ketoconazolo HRA®.

In data 15/05/2015, l’AIFA, in accordo con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), ha emanato una nota informativa in merito al rischio di epatotossicità del Ketoconazolo HRA®. In particolare, è stato osservato che l’epatotossicità da ketoconazolo, che normalmente insorge tra il primo e il sesto mese dall’inizio del trattamento, può insorgere anche durante i primi 30 giorni di terapia o in caso di aumento della dose.
Il ketoconazolo è un inibitore della steroidogenesi appartenente alla classe degli imidazoli, dotato di una potente attività inibitoria e non selettiva della sintesi del cortisolo, grazie alla sua capacità di inibire diversi enzimi del citocromo P450 nelle ghiandole surrenaliche. Il farmaco inibisce prevalentemente l’attività della 17α-idrossilasi e, a dosaggi più alti, l’enzima deputato al taglio della catena laterale del colesterolo, inibendo, dunque, la sintesi di cortisolo e aldosterone. Il ketoconazolo è, inoltre, un potente inibitore della sintesi degli androgeni mediante inibizione dell’attività della C17-20 liasi nel surrene e nelle cellule di Leydig. Oltre all’effetto di inibizione corticosurrenalica, il ketoconazolo può avere effetti diretti sulle cellule tumorali corticotrope in pazienti con sindrome di Cushing. Il Ketoconazolo HRA® è stato autorizzato all’immissione in commercio per il trattamento della sindrome di Cushing endogena, in adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni. Il dosaggio raccomandato all’inizio della terapia è 400-600 mg/die assunto per via orale; tale dose può essere aumentata rapidamente a 800-1200 mg/die in due o tre somministrazioni. Il ketoconazolo è indicato, inoltre, nella terapia antimicotica. Per quest’ultima indicazione è stato precedentemente sottoposto ad una procedura di referral, in Europa, relativamente al rischio di epatotossicità. La maggior parte delle esperienze cliniche deriva dall’uso del ketoconazolo come agente antimicotico, anche se il suo meccanismo di epatotossicità non è ancora del tutto chiaro. In particolare, nel 2013, la Food and Drug Administration (FDA) e l’EMA hanno emanato un comunicato circa l'uso clinico di ketoconazolo a dosi superiori ai 200 mg/die/os, a causa del rischio di danno epatico, che può portare, nei casi più gravi, a trapianto epatico o alla morte. Dai dati disponibili è risultato difficile determinare l'incidenza reale o la prevalenza di danno epatico in pazienti in terapia con ketoconazolo come antimicotico tali dosi. Nello specifico, è emerso che la lesione epatica si manifesta generalmente come un’anomalia asintomatica e reversibile dei test di funzionalità epatica, oltre che come epatite fulminante. Alternative al ketoconazolo, quali itraconazolo, fluconazolo, voriconazolo e terbinafina sono oggi disponibili, ma non si è ancora certi se tali farmaci presentino una maggiore sicurezza rispetto al ketoconazolo sul rischio di danno epatico (1). In seguito agli avvertimenti dell’FDA e dell’EMA, è stato condotto uno studio retrospettivo multicentrico, al fine di rivedere l’efficacia e la tollerabilità di ketoconazolo in monoterapia per la sindrome di Cushing. Dai risultati dello studio è emerso che, all'ultimo follow-up, il 49,3% dei pazienti ha presentato livelli normali di cortisolo urinario libero (UFC), il 25,6% almeno una diminuzione del 50% di UFC e il 25,4% livelli di UFC invariati. La dose finale mediana di ketoconazolo è stata di 600 mg/die. Quaranta pazienti (20%) hanno ricevuto ketoconazolo come trattamento prechirurgico; il 40%-50% di questi pazienti ha mostrato un miglioramento nell’ipertensione, dell’ipokaliemia e del diabete. Per quanto riguarda, invece, i dati di sicurezza, 41 pazienti (20,5%) hanno sospeso il trattamento a causa di eventi avversi. Un aumento lieve (<5N, superiore da 1 a 5 volte i valori normali) e severo (> 5N, 5 volte superiore ai valori normali) degli enzimi epatici è stato osservato rispettivamente nel 13,5% e nel 2,5% dei pazienti. Inoltre, nessun caso di epatite fatale è stato osservato (2).
Al contrario di quanto riportato nel precedente studio, vi sono i dati riportati da diversi case report riguardanti cinque pazienti (4 donne, 1 uomo) in terapia con ketoconazolo (400 mg/die) per varie micosi. Nelle quattro donne i primi segni di epatotossicità sono apparsi dopo quattro settimane di terapia. In due casi l’esito è risultato fatale a causa, rispettivamente, di una necrosi epatica massiva, che ha condotto a un’insufficienza epatica fulminante, e di una necrosi submassiva (3). A supporto di tali dati, vi è un ulteriore studio di coorte condotto per valutare l’incidenza e la gravità di danno epatico associato alla terapia con ketoconazolo vs griseofulvina. Tra i pazienti trattati con ketoconazolo, sono emersi casi di aumento asintomatico delle transaminasi e di epatite. I parametri epatici alterati si sono normalizzati dopo la sospensione del ketoconazolo. Nei pazienti con danno epatico asintomatico, invece, i parametri epatici alterati sono gradualmente tornati nel range di normalità nonostante il trattamento non sia stato sospeso. I risultati di questo studio di coorte suggeriscono che vi è un’associazione tra l’insorgenza di epatite e la terapia con ketoconazolo. In particolare, tali dati suggeriscono che la terapia con ketoconazolo può essere continuata con cautela in assenza di sintomi e di iperbilirubinemia, mentre deve essere sospesa in caso di epatite sintomatica (4).
Alla luce dei risultati sul rischio di epatotossicità in seguito all’assunzione di ketonazolo, l’azienda Laboratoire HRA Pharma, in accordo con le Autorità Regolatorie Europee e con l’AIFA, ha deciso di comunicare importanti informazioni in merito alla sicurezza del farmaco Ketoconazolo HRA®. In particolare, raccomanda che: la terapia con Ketoconazolo HRA® inizi sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della sindrome di Cushing; controindica tale terapia nei pazienti con epatopatia acuta o cronica o in caso di livelli degli enzimi epatici, nel pre–trattamento, 2 volte superiori al limite di normalità; inoltre, per ridurre il rischio di danno epatico grave, raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica per tutti i pazienti che ricevono il farmaco Ketoconazolo HRA®. È necessario, infatti, misurare gli enzimi epatici (ASA-T, ALA-T, gamma-GT e fosfatasi alcalina) e i livelli di bilirubina prima dell’inizio del trattamento. Tali controlli devono essere effettuati anche durante il trattamento farmacologico. Come riportato nel Riassunto Caratteristiche del Prodotto (RCP), infatti, devono essere eseguite misurazioni frequenti degli enzimi epatici (ASA-T, ALA-T, gamma-GT e fosfatasi alcalina) e della bilirubina, con cadenza settimanale per un mese dall’inizio del trattamento, con cadenza mensile per altri 6 mesi e con cadenza settimanale per un mese ad ogni aumento della dose. Infine, è stato raccomandato che in caso di un aumento degli enzimi epatici da 1 a 3 volte il limite di normalità, deve essere eseguito un monitoraggio più frequente della funzionalità epatica e la dose giornaliera deve essere ridotta di almeno 200 mg; in caso di aumento degli enzimi epatici, invece, uguale o superiore a 3 volte il limite di normalità, o nel caso in cui compaiano sintomi clinici di epatite, la terapia con Ketoconazolo HRA® deve essere immediatamente sospesa; in caso di trattamento a lungo termine, ovvero oltre i 6 mesi, e in caso di aumento della dose dopo i primi sei mesi di trattamento, il monitoraggio degli enzimi epatici deve essere ripetuto per un mese con cadenza settimanale.
Siti di riferimento:
http://www.agenziafarmaco.gov.it/
http://www.ema.europa.eu/ema/

Bibliografia
1.Greenblatt HK, Greenblatt DJ; Liver injury associated with ketoconazole: review of the published evidence. 2014 54:1321-9.
2. Castinetti F, Guignat L, Giraud P, et al; Ketoconazole in Cushing's disease: is it worth a try? 2014;99:1623-30.
3. Findor JA, Sorda JA, Igartua EB, et al; Ketoconazole-induced liver damage. 1998;58:277-81.
4. Chien RN, Yang LJ, Lin PY,et al; Hepatic injury during ketoconazole therapy in patients with onychomycosis: a controlled cohort study. 1997;25:103-7.

   

  

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