Farmacovigilanza

Comunicato stampa dell’Agenzia Europea dei medicinali (EMA) sul rischio di Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva (PML) correlata all’utilizzo di Tysabri® (natalizumab)

In data 8 maggio 2015, l’EMA ha avviato una revisione del farmaco Tysabri^® (natalizumab) utilizzato nel trattamento della Sclerosi Multipla (SM) al fine di minimizzare i rischi noti associati alla PML.

Si tratta di una malattia virale rara, causata dal John Cunningham virus (JCV) e caratterizzata da un danno progressivo multiplo o da un processo infiammatorio della sostanza biancacerebrale. I sintomi possono essere confusi con una ricaduta da SM, in quanto molto simili. I pazienti più a rischio sono quelli affetti da grave immunodeficienza, come ad esempio i pazienti che hanno subito un trapianto,o quelli in trattamento con immunosoppressori o affetti da AIDS. Le conseguenze possono essere davvero devastanti in quanto può insorgere grave disabilità o nel peggiore dei casi il decesso.

Il natalizumab è un anticorpo monoclonale, che inibisce selettivamente l'integrina α4β1 (detta anche VLA-4) legandosi alla subunità α4 delle integrine umane, espressa sulla superficie di tutti i leucociti, ad eccezione dei neutrofili. L'inibizione dell'integrina impedisce al linfocita T attivato di legare l'APC e questo ne provoca l’apoptosi. In tal modo, natalizumab può sopprimere l´infiammazione presente e inibire un´ulteriore migrazione nei tessuti infiammati di cellule del sistema immunitario, riducendo il danno celebrale alla base della sclerosi multipla. Il natalizumab sembrerebbe inibire anche l'osteopontina, una proteina con funzione proinfiammatoria e antiapoptotica. E’ noto che Tysabri^®, da giugno del 2006, è stato autorizzato nell’Unione Europea (EU) come trattamento monoterapico degli adulti affetti da sclerosi multipla. È indicato, in particolare, per la cura della forma di SM nota come "recidivante-remittente" (SM-RR), quando cioè il paziente soffre di attacchi neurologici (le cosiddette recidive), seguiti da periodi di recupero senza sintomi (remissioni). Viene anche utilizzato in pazienti in cui altre terapie farmcologiche hanno fallito o la patologia è peggiorata rapidamente.

Ricordiamo che la revisione del Tysabri^® è iniziata su richiesta della Commissione Europea sulla base dell’Articolo 20 della Direttiva Comunitaria N. 726/2004 e che le raccomandazioni espresse dal Comitato di valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee - PRAC), una volta avviata la revisione, verranno inviate al Comitato per i Prodotti Medicinali per uso umano (Committee for Medicinal Products for Human Use - CHMP) che comunicherà un’opinione finale alla Commissione Europea. Quest’ultima emanerà poi una decisione definitiva da applicare a tutti gli Stati Membri dell’EU. In ogni caso, l’EMA ha raccomandato, già da subito, di effettuare ancora più frequentemente di quanto attualmente vengano fatto i test per la PML nei periodi di remissione della SM.

Infatti, soprattutto chi ha utilizzato Tysabri^® per periodi di trattamento molto lunghi, superiori o uguali a due anni, sarà più esposto al rischio di PML, ma anche chi ha fatto uso di farmaci immunosoppressivi prima di iniziare la terapia con Tysabri^®, o i pazienti positivi al test per gli anticorpi diretti contro il virus che causa la PML.

I dati della letteratura sono discordanti, infatti, uno studio ha evidenziato che la presenza di anticorpi del virus JC nei pazienti in terapia, poteva esporli ad un minor rischio di sviluppare PML. Prendendo in esame sei paesi diversi, è emerso che il 50-60% della popolazione aveva sviluppato anticorpi a tale virus e quindi aveva meno probabilità di ammalarsi [1].

Molti sono, invece, gli studi che sostengono che il rischio di PML sia sempre più correlato a pazienti che hanno utilizzato Tysabri^® per il trattamento della SM [2].

Una recente evidenza scientifica ha, inoltre, sottolineato come i pazienti con un basso peso corporeo siano più esposti al rischio di PML, poiché in questi le concentrazioni del farmaco risulterebbero più alte. In particolare, in tale studio, confrontando la popolazione europea con quella americana è emerso che quella europea era più esposta a tale rischio. Secondo John Foley, neurologo della “Rocky Mountain Multiple Sclerosis Clinic” di Salt Lake City nello Utah, per diminuirne le concentrazioni plasmatiche e quindi i rischi associati all’LMP il farmaco dovrebbe essere somministrato ad intervalli di tempo di sei settimane piuttosto che ogni trenta giorni. [3]

Dunque l’EMA, sulla base dei dati disponibili relativi al Tysabri^®, provvederà a fare chiarezza sull’effettiva correlazione tra il rischio di PML e l’assunzione di tale farmaco, cercando di minimizzarlo con l’apporto di eventuali modifiche all’autorizzazione all’immissione in commercio dello stesso ove necessario.

Bibliografia

1. Vogel D, van der Star B, Amor S. Multiple sclerosis update: hot topics from5th joint triennial congress of the European and Americas Committees forTreatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS/ACTRIMS). CNS Neurol.Disord.Drug Targets. 2012;11:99-100.

2. Pietropaolo V, Bellizzi A, Anzivino E, Iannetta M, Zingaropoli MA, Rodio DM, Morreale M, Pontecorvo S, Francia A, Vullo V, Palamara AT, Ciardi MR. Human polyomavirus JC replication and non-coding control region analysis in multiple sclerosis patients under natalizumab treatment. J Neurovirol. 2015 [Epubahead of print].

3. Tanaka M, Kinoshita M, Foley JF, Tanaka K, Kira J, Carroll WM. Body weight-based natalizumab treatment in adult patients with multiple sclerosis. J Neurol. 2015;262:781-2.