Comunicato stampa dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito ai rischi derivanti dall’uso concomitante di alcuni farmaci per l’epatite C e l’amiodarone.
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In data 24/04/2015, l’AIFA, in accordo con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), ha emanato una nota informativa in merito al rischio di grave bradicardia o blocco cardiaco, quando i farmaci Harvoni® (sofosbuvir e ledipasvir), Sovaldi® (sofosbuvir) e Daklinza® (daclatasvir), indicati nel trattamento dell’epatite C, vengono utilizzati in pazienti che assumono amiodarone.
Sofosbuvir è un antivirale ad azione diretta utilizzato in associazione ad altri medicinali per il trattamento dell’epatite C. E’ un inibitore pan-genotipico dell’RNA polimerasi NS5B (nonstructural protein 5B) RNA-dipendente dell’HCV (Hepatitis C virus), essenziale per la replicazione virale. Si tratta di un profarmaco nucleotidico soggetto a metabolismo intracellulare che dà origine all’analogo uridinico trifosfato farmacologicamente attivo, il quale può essere incorporato nell’HCV RNA dalla polimerasi NS5B e fungere da terminatore di catena. Il farmaco viene utilizzato in associazione con Ledipasvir (Harvoni).
Ledipasvir è un inibitore dell’HCV diretto contro la proteina NS5A (nonstructural protein 5A), essenziale sia per la replicazione dell’RNA, sia per l’assemblaggio dei virioni HCV.
Infine, daclatasvir (Daklinza), come ledipasvir, è un inibitore della proteina NS5A, componente essenziale del complesso di replicazione di HCV. Daclatasvir inibisce sia la replicazione dell'RNA virale sia l'assemblaggio dei virioni.
L’amiodarone è, invece, un antiaritmico di classe III che presenta i seguenti meccanismi di azione:
- allungamento della fase 3 del potenziale d’azione della fibra cardiaca dovuto principalmente ad una diminuzione della corrente del potassio;
- automaticità sinusale ridotta, che porta a bradicardia, insensibile alla somministrazione di atropina; - inibizione alfa- e beta-adrenergica non competitiva;
- rallentamento nella conduzione senoatriale, atriale e nodale, che è più marcato quando la frequenza cardiaca è alta;
- a livello atriale, nodale e ventricolare: aumento del periodo refrattario e diminuzione dell’eccitabilità del miocardio;
- rallentamento della conduzione e prolungamento dei periodi refrattari in vie atrioventricolari accessorie.
L’amiodarone viene utilizzato in terapia e per la prevenzione di gravi disturbi del ritmo cardiaco quali tachicardie sopraventricolari (parossistiche e non parossistiche), extrasistoli atriali, flutter e fibrillazione atriale. È, inoltre, indicato in pazienti affetti da tachicardie parossistiche sopraventricolari reciprocanti, da extrasistoli e tachicardie ventricolari e nel trattamento profilattico delle crisi di angina pectoris.
Come riportato nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP), il farmaco può provocare cambiamenti elettrocardiografici, con comparsa di prolungamento dell’intervallo QT (correlato ad un allungamento della fase di ripolarizzazione) ed eventuale comparsa di onde U. Inoltre, nei pazienti anziani può essere più accentuato il rallentamento della frequenza cardiaca. Il trattamento deve essere interrotto in caso di insorgenza di blocco atrioventricolare di 2° o 3° grado, blocco seno-atriale o blocco bifascicolare. Sono, inoltre, stati segnalati casi di aritmie, talvolta fatali, o peggioramento di aritmie trattate.
In seguito all’insorgenza di casi di bradicardia grave o blocco cardiaco in pazienti in terapia con amiodarone che avevano iniziato il trattamento con le combinazioni per l’epatite C, anche la Food and Drugs Administration (FDA) ha sottolineato il problema in un articolo pubblicato sul The Medical Letter. L’FDA ha, infatti, annunciato cambiamenti negli stampati di Sovaldi® e Harvoni® al fine di mettere in guardia circa il rischio di bradicardia grave e potenzialmente fatale quando entrambi i farmaci vengono assunti con amiodarone. Nel lavoro pubblicato dall’FDA vengono, inoltre, presentati 12 casi di bradicardia indotta dall’associazione dei farmaci menzionati.
Ad oggi, non sono ancora chiari i meccanismi che sottendono tale tossicità (1). Dalla letteratura scientifica non è stato possibile reperire dati circa la tossicità cardiovascolare derivante dall’associazione dei farmaci in oggetto; tuttavia, come riportato nel RCP di Harvoni®, l’uso concomitante di sofosbuvir/ledipasvir, amiodarone e beta-bloccanti è stato associato ad un aumento del rischio di bradicardia (2).
Alla luce di tali dati, l’AIFA e l’EMA raccomandano, per i pazienti in trattamento con farmaci anti-epatite C, l’uso di amiodarone solo se altri farmaci antiaritmici non possono essere somministrati; è, altresì, raccomandato l’attento monitoraggio dei pazienti in trattamento concomitante con i farmaci in oggetto.
Le informazioni riportate negli stampati dei medicinali Harvoni®, Sovaldi® e Daklinza® saranno aggiornate e una lettera sarà inviata anche agli operatori sanitari coinvolti nel trattamento dell’epatite C per mettere in luce questi rischi e per poterli gestire in maniera adeguata.
Siti di riferimento:
http://www.agenziafarmaco.gov.it/
Bibliografia
1. In Brief: Severe Bradycardia with Sofosbuvir and Amiodarone; The Medical Letter on Drugs and Therapeutics.
2. Product Information: HARVONI(R) oral tablets, ledipasvir sofosbuvir oral tablets. Gilead Sciences, Inc. (per manufacturer), Foster City, CA, 2015.
