Farmacovigilanza

Nuove restrizioni per minimizzare i rischi di alterazioni del ritmo cardiaco in seguito all’assunzione di farmaci contenenti idrossizina.

L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha recentemente divulgato le restrizioni d’uso per i medicinali contenenti idrossizina, farmaco antagonista del recettori H1. L’idrossizina è utilizzata nel trattamento a breve termine degli stati ansiosi, dermatiti allergiche accompagnate da prurito, stati di agitazione, preparazione agli interventi chirurgici, nausea e vomito post-operatori, come coadiuvante delle allergie sistemiche (malattia da siero, anafilassi) e per le reazioni avverse conseguenti a trasfusioni. Gli effetti farmacologici dell’idrossizina sono da correlare alla sua azione sulla muscolatura liscia bronchiale e vasale [1]. Precedenti studi hanno valutato il profilo di tossicità cardiovascolare dell’idrossizina, riscontrando l’insorgenza di ipotensione e tachicardia (compresa la tachicardia sopraventricolare) sia in pazienti adulti che in pazienti in età pediatrica [2,3]. Recentemente è stato ipotizzato un meccanismo alla base dell’effetto pro-aritmico. In particolare, è emersa la capacità dell’idrossizina di legarsi alla tirosina in posizione 652 del canale del potassio hERG, determinandone un blocco tempo e concentrazione dipendente e relativo prolungamento della durata del potenziale d’azione di circa il 90% con conseguenti aritmie [4]. Infatti, a causa degli effetti cardiotossici di questo farmaco, a maggio 2014 l’EMA ha deciso di esaminare i dati disponibili e condurre un’analisi rischio/beneficio dell’uso dei medicinali contenenti idrossizina. Dopo aver valutato le evidenze disponibili, che includono studi pubblicati e dati provenienti dalla sorveglianza post-marketing, il Comitato di Valutazione del Rischio per la Farmacovigilanza (PRAC) ha confermato quanto già noto sul prolungamento dell’intervallo QT e sulla torsione di punta, sulle alterazioni dell’attività elettrica cardiaca che possono portare a un ritmo cardiaco anomalo e all’arresto cardiaco. Inoltre, il PRAC ha concluso che non esiste un rischio differente a seconda delle diverse indicazioni e che tali eventi si verificano con più frequenza in pazienti che presentano fattori di rischio. Dopo un’attenta analisi dei dati, il 27 marzo 2015 l’EMA ha reso noto che il Gruppo di Coordinamento per il Mutuo Riconoscimento e le Procedure Decentrate (CMDh) ha approvato all’unanimità le nuove misure di minimizzazione del rischio di effetti sul ritmo cardiaco dei medicinali contenenti l’antistaminico idrossizina. Le misure comprendono una restrizione dell’utilizzo dell’idrossizina in pazienti a elevato rischio di alterazioni del ritmo cardiaco e l’utilizzo del farmaco alla dose efficace più bassa per il minor tempo possibile. La dose massima negli adulti deve essere 100 mg al giorno complessivi; nell’anziano, qualora non si possa evitarne l’uso, la dose massima giornaliera deve essere di 50 mg. La dose massima giornaliera nei bambini fino a 40 kg deve essere di 2 mg/kg/die, mentre i bambini che superano i 40 kg devono assumere la stessa dose degli adulti. L’utilizzo dell’idrossizina è controindicato in pazienti con accertato prolungamento dell’intervallo QT congenito o acquisito o con fattori di rischio noti per prolungamento dell’intervallo QT come patologie cardiovascolari, significativi squilibri elettrolitici (ipopotassemia, ipomagnesemia), storia familiare di morte improvvisa cardiaca, bradicardia significativa o utilizzo concomitante di farmaci noti per prolungare l’intervallo QT e/o indurre torsione di punta. L’uso negli anziani non è raccomandato a causa di una ridotta eliminazione dell’idrossizina da parte di questi pazienti e per la maggiore suscettibilità agli effetti anticolinergici e ad altre reazioni avverse. Il medicinale deve essere, inoltre, utilizzato con cautela nei pazienti con bradicardia o che assumono farmaci che inducono ipopotassemia. Bisogna, infine, prestare attenzione alla somministrazione concomitante dell’idrossizina con farmaci che inibiscono fortemente l’alcool-deidrogenasi o il CYP3A4/5. Poiché il CMDh ha approvato all’unanimità le raccomandazioni del PRAC, tali misure saranno direttamente applicate dagli stati membri dove i medicinali sono autorizzati secondo un programma concordato. Agli operatori sanitari verrà inviata una lettera che spiegherà le modifiche. Il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) e il foglio illustrativo (FI) dei medicinali interessati saranno modificati di conseguenza.

Siti di riferimento

http://www.agenziafarmaco.gov.it/it

http://www.ema.europa.eu/ema/

Bibliografia

[1] NationalCenter for Biotechnology Information. PubChem Compound Database; CID 3658, http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=3658#x94 (accessed May. 15, 2014).

[2] Lauria JI, Markello R, & King BD. Circulatory and respiratory effects of hydroxyzine in volunteers and geriatric patients. Anesth Analg 1968; 47:378.

[3] Wong L, Hendeles L, & Weinberger M. Pharmacologic prophylaxis of allergic rhinitis: relative efficacy of hydroxyzine and chlorpheniramine. J Allergy Clin Immunol 1981; 67:223-228.

[4] Lee BH, Lee SH, Chu D, Hyun JW, Choe H, Choi BH, Jo SH. Effects of the istamine H(1) receptor antagonist hydroxyzine on hERG K(+) channels and cardiac action potential duration. Acta Pharmacol Sin. 2011 ;32:1128-37.