Farmacovigilanza

Comunicato stampa dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) sulle restrizioni d’uso della codeina per il trattamento della tosse e del raffreddore nei bambini.

In data 13/03/2015, l’AIFA in accordo con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), ha emanato una nota informativa in merito alla rivalutazione dell’uso della codeina nei bambini. Tale rivalutazione riguardava restrizioni d’uso della codeina quando indicata per la terapia della tosse e del raffreddore ed è stata avviata nel mese di aprile 2014 su richiesta dell’Agenzia del Farmaco Tedesca (BfArM).  La codeina o monometilmorfina è un alcaloide dell’oppio sintetizzato a partire dalla morfina, che determina la soppressione del riflesso tussigeno agendo direttamente sul centro della tosse e sembra, inoltre, esercitare un effetto d’aumento della viscosità delle secrezioni bronchiali e, quindi, dell’espettorazione. La codeina determina la sua azione agendo da agonista del sistema oppioide endogeno sui recettori metabotropici inibitori µ, δ e k, i cui mediatori naturali sono le encefaline, le endorfine e le dinorfine. Tutte e tre le tipologie di recettori sono accoppiati a una proteina Gi, che inibendo l'enzima adenilatociclasi, riduce i livelli intracellulari di AMP ciclico e l'ingresso di ioni calcio nella cellula, con aumento invece della conduttanza allo ione potassio. Tale meccanismo si traduce in un minor rilascio di neurotrasmettitori a livello post-sinaptico.I principali eventi avversi associati al trattamento con codeina sono causati dalla sua trasformazione in morfina. È stato riscontrato che in molte persone tale metabolismo è ultrarapido, con conseguenti elevati livelli di morfina nel plasma che possono essere causa di diversi eventi avversi, quali ad esempio depressione respiratoria e del sistema nervoso. Nonostante gli eventi avversi indotti da morfina possono verificarsi in pazienti appartenenti a tutte le fasce d’età, le modalità di conversione della codeina in morfina nei bambini al di sotto dei 12 anni sono variabili ed imprevedibili, rendendo tale popolazione particolarmente a rischio. La tossicità della codeina nei bambini è stata riscontrata anche in letteratura, dove sono stati segnalati tre casi di morte dopo assunzione di codeina. In tutti e tre i casi è stata riscontrata la presenza di una particolare mutazione genica del CYP2D6, enzima responsabile della conversione della codeina a morfina. In base alla mutazione del CYP2D6 i pazienti, infatti, possono essere classificati in metabolizzatori lenti, intermedi o ultrarapidi. Una precedente revisione sul rischio di tossicità dei farmaci contenenti codeina, quando somministrati per la terapia del dolore nei bambini, era stata già effettuata nel 2012-2013 dal Comitato di Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (PRAC). Tale revisione aveva già portato all’adozione di diverse restrizioni d’uso e modifiche del Riassunto Caratteristiche del Prodotto (RCP), al fine di garantire una somministrazione di codeina nei bambini per il trattamento del dolore solo in presenza di un rapporto beneficio/rischio favorevole. Poiché le motivazioni di tali restrizioni potrebbero essere estese anche ad altre indicazioni della codeina, quali ad esempio per il trattamento della tosse e del raffreddore nei bambini, è stata avviata a livello dell’Unione Europea una rivalutazione anche per tali indicazioni. In particolare, il PRAC, insieme al Comitato Pediatrico dell'EMA, ha valutato il profilo di sicurezza della codeina in età pediatrica e la sua efficacia nel trattamento della tosse nei bambini, affermando che quest’ultima presenta ancor oggi poche evidenze. Nello specifico, il PRAC ha controindicato l’uso della codeina per la terapia della tosse o del raffreddore in pazienti di età inferiore ai 12 anni, in pazienti di età compresa tra i 12 e i 18 anni che presentano di base problemi respiratori, in quanto tali pazienti possono essere maggiormente suscettibili allo sviluppo di complicanze, in pazienti di età superiore ai 12 anni per i quali è già nota la presenza di un profilo di conversione della codeina in morfina superiore rispetto al normale (“metabolizzatori ultrarapidi") o nelle donne che allattano, in quanto attraverso il latte materno la codeina viene somministrata anche al bambino. Inoltre, per una maggiore sicurezza ed evitare l’assunzione accidentale del farmaco, il PRAC raccomanda ai Titolari dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) della codeina in forma farmaceutica liquida di rendere disponibili tali specialità medicinali in contenitori con chiusura “a prova di bambino”. Alla luce di ciò e considerando che i farmaci a base di codeina sono stati autorizzati all’immissione in commercio con procedure nazionali, le raccomandazioni del PRAC saranno trasmesse al Gruppo di Coordinamento per le Procedure Decentralizzate e di Mutuo Riconoscimento dei Medicinali ad Uso Umano (CMDh) che adotterà un parere definitivo.

Siti di riferimento:

http://www.agenziafarmaco.gov.it/

http://www.ema.europa.eu/ema/

Bibliografia

Friedrichsdorf SJ, Nugent AP, Strobl AQ. Codeine-associated pediatric deaths despite using recommended dosing guidelines: three case reports. J Opioid Manag. 2013;9:151-5.