Comunicato stampa dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) relativamente alle raccomandazioni d’uso di Corlentor/Procoralan® (ivabradina) al fine di ridurre il rischio di eventi avversi cardiaci.

In data 21/11/2014, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), in accordo con EMA, ha emanato una nota informativa relativamente al completamento delle procedure di rivalutazione del farmaco Corlentor/Procoralan^® (ivabradina) che hanno portato alla stipula delle raccomandazioni d’uso per ridurre il rischio d’insorgenza di eventi avversi cardiaci tra cui bradicardia, fibrillazione atriale e infarto del miocardio non fatale in pazienti con angina sintomatica senza insufficienza cardiaca in trattamento con Corlentor/Procoralan^®. L’ivabradina è un farmaco ad attività cronotropa negativa, che inibisce in maniera selettiva e specifica la corrente pacemaker cardiaca I_f, coinvolta nel controllo della depolarizzazione diastolica spontanea. Gli effetti cardiaci sono specifici per il nodo senoatriale e non coinvolgono i tempi di conduzione intra-atriale, atrioventricolare o intraventricolare, né si riflettono sulla contrattilità miocardica o sulla ripolarizzazione ventricolare. L’azione cronotropa negativa, in particolare, risulta dose dipendente. L’efficacia antianginosa e anti-ischemica dell’ivabradina è stata valutata in cinque studi clinici, randomizzati, in doppio cieco (tre versus placebo, uno versus atenololo e uno versus amlodipina) [1]. Le reazioni avverse più comunemente osservate in corso di trattamento con ivabradina sono i fosfeni e la bradicardia, che sono dose-dipendenti e correlati al meccanismo d’azione dell’ivabradina (eventi avversi di tipo A secondo la classificazione di Rawlins e Thompson). L’insorgenza di fosfeni, in particolare, è legata alla sua capacità di interagire e alterare le correnti I_h presenti nella retina. Questi canali intervengono nel processo di risoluzione temporale della funzionalità visiva, riducendo la risposta retinica agli stimoli luminosi intensi. In alcune circostanze scatenanti (ad es. rapidi cambiamenti della luminosità), una parziale inibizione di I_h da parte dell’ivabradina è alla base dei fenomeni luminosi che possono essere occasionalmente riferiti dai pazienti. La bradicardia, invece, è stata riferita dal 3,3% dei pazienti, soprattutto durante i primi 2-3 mesi di trattamento [1,2]. Le raccomandazioni fornite dal PRAC si basano sui dati relativi alla tossicità cardiovascolare dell’ivabradina emersi da un’analisi dei dati finali ottenuti dallo studio SIGNIFY (Study assessInG the morbidity–mortality beNefits of the If inhibitor ivabradine in patients with coronarY artery disease), un trials che ha valutato la riduzione della mortalità nei pazienti con arteriopatia coronarica cronica, senza segni clinici di scompenso cardiaco, trattati con ivabradina 10 mg/b.i.d. rispetto ai pazienti trattati alle dosi di 7,5 mg/b.i.d. A riguardo, il PRAC ha osservato che nel sottogruppo di pazienti con angina sintomatica in trattamento con ivabradina vi era un piccolo ma statisticamente significativo aumento del rischio combinato di morte cardiovascolare e/o infarto cardiaco non fatale rispetto al gruppo di confronto con placebo (rispettivamente 3,4% dei trattati con ivabradina, rispetto al 2,9% dei trattati con placebo), un più alto rischio di bradicardia rispetto al placebo (rispettivamente 17,9% nei trattati con ivabradina versus 2,1% dei trattati con placebo) un più alto rischio di fibrillazione atriale rispetto ai controlli (rispettivamente 4,9% e 4,1%). Tenuto conto di ciò il PRAC ha formulato le seguenti raccomandazioni:

• utilizzare Corlentor/Procoralan^® solo come sintomatico per alleviare i sintomi nell’angina, in quanto i dati attualmente disponibili non permettono di dimostrare una riduzione del rischio di infarto o della mortalità da accidenti cardiovascolari;
• il suo uso è favorevole solo per il trattamento sintomatico in pazienti con angina pectoris stabile cronica che non possono essere trattati con farmaci beta bloccanti, o in associazione a farmaci beta bloccanti quando la patologia non sia controllata con i soli beta bloccanti;
• la dose iniziale di Corlentor/Procoralan^® non dovrebbe eccedere i 5 mg b.i.d., mentre la dose di mantenimento non dovrebbe eccedere i 7.5 b.i.d.;
• quando usato per alleviare i sintomi dell'angina, il trattamento con Corlentor/Procorolan^® và iniziato solo se la frequenza cardiaca a riposo è almeno 70 battiti al minuto (bpm);
• se durante il trattamento la frequenza cardiaca diminuisce, a riposo, al di sotto di 50 bpm o il paziente accusa i sintomi correlati a bradicardia, la dose deve essere diminuita (fino ad un massimo di 2,5 mg b.i.d.); se la frequenza cardiaca rimane al di sotto dei 50 bpm o i sintomi della bradicardia persistono, il trattamento dovrebbe essere interrotto;
• poichè Corlentor/Procoralan non ha dimostrato di fornire benefici tali da ridurre il rischio di infarto del miocardio o di morte, i medici dovrebbero considerare l'interruzione del trattamento se non c'è miglioramento dei sintomi dell'angina entro tre mesi, o se il miglioramento è limitato e non vi è una riduzione clinicamente rilevante della frequenza cardiaca a riposo;
• è controindicata la prescrizione di Corlentor/Procoralan in associazione a farmaci che possiedono un effetto cronotropo negativo, quali, ad esempio, verapamil o diltiazem;
• se si inizia il trattamento con Corlentor/Procorolan^® bisogna effettuare misurazioni seriali della frequenza cardiaca, elettrocardiogrammi o monitoraggio ambulatorio di 24 ore per determinare la frequenza cardiaca;
• monitorare attentamente la possibile insorgenza di fibrillazione atriale, e nel caso essa insorga, riconsiderare il rapporto rischio/beneficio del trattamento.

La rivalutazione di Procoralan/Corlentor è iniziata l'8 maggio 2014 su richiesta della Commissione Europea, ai sensi dell'articolo 20 del Regolamento (EC) No 726/2004. La rivalutazione è stata condotta dal PRAC, il Comitato responsabile della valutazione dei problemi di sicurezza per i medicinali per uso umano, che ha emanato un set di raccomandazioni. Le raccomandazioni del PRAC sono state mandate al Comitato per la Valutazione dei Medicinali per uso umano (CHMP) che ha adottato l'opinione finale dell'Agenzia. L'opinione del CHMP sarà inviata alla Commissione Europea, che emanerà la decisione finale.

Siti di riferimento

http://www.agenziafarmaco.gov.it/it

http://www.ema.europa.eu/ema/

Bibliografia

[1] Riassunto Delle Caratteristiche Del Prodotto - Corlentor 5 mg compresse rivestite con film. 
[2] Savelieva I, Camm AJ. I f inhibition with ivabradine: electrophysiological effects and safety. Drug Saf. 2008;31:95-107.