Comunicato stampa dell’Agenzia italiana del farmaco (AIFA), in accordo con l’Agenzia Europa dei Medicinali (EMA), relativamente al rafforzamento delle restrizioni d’uso del valproato nelle donne gravide o in età fertile.
- Dettagli
- Categoria principale: Notizie
In data 10/10/2014, AIFA, in accordo con l'EMA, ha emanato una nota informativa in cui si sottolinea la necessità di rafforzare le restrizioni d'uso dei farmaci contenenti valproato nelle donne a causa dell'elevato rischio di teratogenicità. La nota informativa è stata emanata in accordo con le valutazioni espresse dal Comitato di Valutazione del Rischio per la Farmacovigilanza (PRAC), responsabile per la valutazione delle questioni di sicurezza relative ai medicinali per uso umano, a seguito di una revisione del rapporto rischio/beneficio dei medicinali contenenti valproato e delle sostanze ad esso correlate. Tali operazioni di rivalutazione sono iniziate nell'Ottobre 2013 su richiesa del Regno Unito ai sensi dell'Articolo 31 della Direttiva 2001/83/EC, a seguito della pubblicazione di nuovi dati sui rischi nei bambini esporti al valproato in utero.
Il valproato appartiene alla classe degli antiepilettici derivati degli acidi grassi; a tutt'oggi non è stato identificato un unico meccanismo d'azione di questo farmaco, ma sono state effettuate molteplici ipotesi relativamente al suo meccanismo d'azione. Si ipotizza che il valproato sia in grado di rafforzare la via GABAergica attraverso una debole inibizione dell'attività catalitica della GABA transaminasi, un enzima deputato alla metabolizzazione del dell'acido-amminobutirrico (GABA), un neurotrasmettitore inibitorio, determinando in tal modo un aumento delle sue concentrazioni nel sistema nervoso centrale. Un altro meccanismo d'azione ipotizzato per l'acido valproico è la sua capacità di favorire l'attività catalitica dell'enzima glutammatodecarbossilasi (GAD), deputato alla conversione del glutammato in GABA. Il valproato, secondo alcuni ricercatori, risulterebbe anche in grado di inibire la trasmissione eccitatoria del glutammato riducendo la conduttanza dei canali del sodio voltaggio-dipendenti e dei canali del calcio di tipo T (1-7). Il valproato ha diverse indicazioni quali il trattamento del disturbo bipolare e la profilassi degli attacchi emicranici (8). Il razionale per l'utilizzo nella prevenzione dell'emicrania si fonda sull'ipotesi che emicrania ed epilessia condividono alcuni meccanismi eziopatogenetici (9,10). Relativamente al rischio correlato all'uso in gravidanza del valproato, è emerso, sulla base dei risultati dall'utilizzo clinico del valproato ottenuti dalla pratica clinica e da studi clinici della durata di oltre 40 anni, che l'esposizione ad acido valproico per i bambini in utero potrebbe essere associata ad un aumentato rischio di sviluppare disturbi cognitivi e autismo. A riguardo due recenti warnings pubblicati dalla Food and Drug Administration (FDA) hanno enfatizzato la necessità di rivalutare il suo uso clinico durante la gravidanza. Da tali rivalutazioni è emersa la capacità dell'acido valproico, sia in modelli preclinici, sia nell'uomo, di influenzare lo sviluppo neurocognitivo, determinando deficit caratteriali, comportamenti ripetitivi e deficit della comunicazione (11).
Sulla base di questi risultati, Il PRAC ha raccomandato di non utilizzare il valproato per trattare l'epilessia o il disturbo bipolare in donne gravide o in età fertile a meno che altri trattamenti per le stesse indicazioni non siano risultati inefficaci o non tollerati. Le donne per cui il valproato rappresenta l'unica scelta terapeutica, devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci e la terapia deve essere iniziata e supervisionata da un medico con esperienza nel trattare queste patologie. Il PRAC, a riguardo, ha inoltre effettuato ulteriori raccomandazioni:
• che le donne a cui è già stato prescritto il valproato non devono smettere di assumere il farmaco senza aver prima consultato il proprio medico;
• che le donne non devono utilizzare il farmaco come terapia preventiva dell'emicrania durante la gravidanza;
• che la gravidanza deve essere esclusa prima di iniziare la terapia dell'emicrania e che le donne in età fertile in trattamento con valproato per prevenzione dell'emicrania devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci;
• che i medici che prescrivono valproato forniscano alle donne informazioni utili ad assicurare la completa comprensione dei rischi associati al loro utilizzo in modo da garantire che il trattamento sia accettato sulla base di una scelta cosciente.
Poiché i farmaci contenenti il valproato e le sostanze ad esso correlate sono tutti stati approvati a livello nazionale, le raccomandazioni saranno inviate al Gruppo di Coordinamento per le Procedure Decentralizzate e di Mutuo Riconoscimento - Medicinali ad uso umano (CMDh) che adotterà una posizione definitiva. Il CMDh è un organismo regolatorio che rappresenta gli Stati Membri della Comunità Europea ed è responsabile di assicurare standard di sicurezza armonizzati per quelli autorizzati mediante procedure nazionali in tutta l'UE. Se la posizione del CMDh sarà approvata all'unanimità, sarà direttamente implementata in tutti gli Stati Membri dove i farmaci sono autorizzati. Qualora invece venisse approvata a maggioranza, la posizione del CMDh sarà inviata alla Commissione Europea allo scopo di adottare una decisione legalmente condivisa a livello dell'EU.
Siti di riferimento:
http://www.agenziafarmaco.gov.it/
http://www.ema.europa.eu/ema/
Bibliografia
1. Johannessen CU. Mechanisms of action of valproate: a commentatory. Neurochem Int. 2000;37:103-10.
2. Davis R, Peters DH, McTavish D. Valproic acid. A reappraisal of its pharmacological properties and clinical efficacy in epilepsy. Drugs. 1994;47:332-72.
3. Löscher W. Valproate: a reappraisal of its pharmacodynamic properties and mechanisms of action. Prog Neurobiol. 1999;58:31-59.
4. Löscher W. Basic pharmacology of valproate: a review after 35 years of clinical use for the treatment of epilepsy. CNS Drugs. 2002;16:669-94.
5. Stephen LJ. Drug treatment of epilepsy in elderly people: focus on valproic Acid. Drugs Aging. 2003;20:141-52.
6. Perucca E. Pharmacological and therapeutic properties of valproate: a summary after 35 years of clinical experience. CNS Drugs. 2002;16:695-714.
7. Bruni J, Wilder BJ. Valproic acid. Review of a new antiepileptic drug. Arch Neurol. 1979;36:393-8.
8. McElroy SL, Keck PE Jr, Pope HG Jr, Hudson JI. Valproate in the treatment of bipolar disorder: literature review and clinical guidelines. J Clin Psychopharmacol. 1992;12:42S-52S.
9. Cutrer FM. Antiepileptic drugs: how they work in headache. Headache. 2001;41:S3-10.
10. Post RM, Silberstein SD. Shared mechanisms in affective illness, epilepsy, and migraine. Neurology. 1994;44:S37-47.
11. Roullet FI, Lai JK, Foster JA. In utero exposure to valproic acid and autism-a current review of clinical and animal studies. Neurotoxicol Teratol. 2013;36:47-56.
