Comunicato stampa dell’Agenzia italiana del farmaco (AIFA), in accordo con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), relativo al rischio di osteonecrosi della mascella/mandibola e ipocalcemia in pazienti trattati con denosumab (Prolia®, Xgeva®).
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In data 04/09/2014, l’AIFA, in accordo con l’EMA e in collaborazione con Amgen Europe B.V., ha emanato una nota informativa diretta agli operatori sanitari e relativa alle nuove informazioni e raccomandazioni per minimizzare il rischio di osteonecrosi della mandibola/mascella (osteonecrosis of the jaw – ONJ) e ipocalcemia durante il trattamento con Prolia® e Xgeva® (denosumab).
Denosumab è un anticorpo monoclonale umano di tipo IgG2 prodotto in una linea cellulare di mammifero (CHO) mediante tecnologia del DNA ricombinante. I farmaci contenenti denosumab sono indicati per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico (fratture patologiche, radioterapia all’osso, compressione del midollo spinale o interventi chirurgici all’osso) negli adulti con metastasi ossee da tumori solidi.
Tra gli eventi avversi associati al trattamento con denosumab figura la ONJ; in particolare, come riportato negli stampati delle specialità medicinali in oggetto, tale reazione avversa compare in circa l’1,8% dei pazienti trattati con denosumab (esposizione mediana di 12 mesi; range 0,1 - 40,5) e nell’1,3% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Tra i pazienti con ONJ confermata, la maggior parte aveva una storia di estrazioni dentali, scarsa igiene orale e/o uso di un apparecchio dentale. La ONJ, infatti, sembra essere causata, oltre che dal trattamento farmacologico, anche da procedure dentali, scarsa igiene orale, infezioni, età avanzata, fumo e un precedente trattamento con bifosfonati [1]. Figura, inoltre, tra le reazioni avverse associate al trattamento con denosumab la ipocalcemia che, come riportato dai risultati di tre studi clinici di fase III con controllo attivo, si presenta con parestesie, rigidità muscolari, contrazioni, spasmi e crampi muscolari in media nel 9% dei pazienti trattati con denosumab e nel 5% dei pazienti trattati con acido zoledronico.
I casi di osteonecrosi della mascella/mandibola e ipocalcemia da denosumab sono ampiamente descritti nella letteratura scientifica [2-5]; infatti, relativamente alla prima associazione è riportato il caso di un uomo di 73 anni che, affetto da adenocarcinoma prostatico e trattato per 6 mesi con denosumab, ha presentato ONJ [2]. Anche dai risultati di una meta-analisi di studi clinici, effettuata per valutare l’incidenza di ONJ in 8.963 pazienti oncologici trattati con denosumab, è emerso che l’incidenza media di ONJ in pazienti trattati con denosumab è stata pari all’1,7% [Intervallo di Confidenza 95%: 0,9-3,1%] e che la stessa è risultata superiore ai pazienti trattati con bifosfonati (RR 1,61, IC95%: 1,05-2,48, P = 0,029) [3].
Dai risultati di uno studio retrospettivo che ha valutato gli effetti della terapia con denosumab in 53 pazienti curati presso il Tokushima University Hospital, è emerso che 11 hanno presentato ipocalcemia. L’analisi di regressione logistica univariata ha dimostrato che i pazienti non trattati con acido zoledronico prima di ricevere denosumab o con bassi valori di clearance della creatinina mostravano un più alto rischio di sviluppare ipocalcemia (P<0,05) [4]. È, infine, riportato, in un recente case report, il caso di una donna di 61 anni che ha sviluppato grave ipocalcemia (concentrazione sierica di calcio = 5,37 mg/dL [1,34 mmol/L]) dopo una singola somministrazione sottocutanea di denosumab [5].
Alla luce dei dati ottenuti dalla letteratura scientifica, l’AIFA, al fine di minimizzare il rischio di comparsa delle ADR in oggetto, ha emanato le seguenti raccomandazioni:
- valutare i fattori di rischio per la ONJ prima di iniziare il trattamento con Prolia® o Xgeva®;
- effettuare una visita odontoiatrica e una appropriata profilassi dentale in pazienti con fattori di rischio concomitanti;
- incoraggiare i pazienti a mantenere una buona igiene orale, effettuare periodici controlli odontoiatrici e informare il medico della comparsa di eventuali sintomi interessanti il cavo orale;
- non iniziare il trattamento farmacologico in pazienti con flogosi dentale o mandibolare/mascellare attiva che richiede un intervento chirurgico;
- correggere l’ipocalcemia pre-esistente in pazienti che stanno per assumere Prolia® o Xgeva®;
- garantire ai pazienti, in particolare quelli con insufficienza renale grave, una adeguata assunzione di calcio e vitamina D;
- effettuare il monitoraggio dei livelli di calcio prima della somministrazione di Prolia® o Xgeva®, entro due settimane dalla somministrazione della prima dose e qualora si presentassero sintomi sospetti di ipocalcemia.
Siti di riferimento
https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/bancadatifarmaci
Bibliografia
1. Rachner TD et al. Osteonecrosis of the jaw after osteoporosis therapy with denosumab following long-term bisphosphonate therapy. Mayo Clin Proc. 2013;88:418-9.
2.Diz Pet al. Denosumab-related osteonecrosis of the jaw. J Am Dent Assoc. 2012;143:981-4.
3. Qi WX1 et al. Risk of osteonecrosis of the jaw in cancer patients receiving denosumab: a meta-analysis of seven randomized controlled trials. Int J Clin Oncol. 2014;19:403-10.
4. Okada N et al. Identification of the risk factors associated with hypocalcemia induced by denosumab. Biol Pharm Bull. 2013;36:1622-6.
5. McCormick BB et al. Severe hypocalcemia following denosumab injection in a hemodialysis patient. Am J Kidney Dis. 2012;60:626-8.
