Farmacovigilanza

Comunicato stampa dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito alle restrizione d’uso dei medicinali a base di domperidone.

In data 07/03/2014, l’AIFA, in accordo con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), ha emanato una nota informativa in merito alle restrizioni d’uso dei medicinali a base di domperidone a seguito delle crescenti preoccupazioni insorte circa i possibili eventi avversi cardiaci.

Il domperidone è un antagonista della dopamina dotato di attività antiemetica che deriva dalla combinazione di effetti periferici (gastrocinetici) e dall’antagonismo dei recettori dopaminergici nella “chemoreceptor trigger zone”, situata nell’area postrema. Studi clinici hanno dimostrato che il domperidone per via orale aumenta la pressione dello sfintere esofageo inferiore, migliora la motilità antroduodenale oltre ad accelerare lo svuotamento gastrico senza alcuna alterazione della secrezione gastrica. Il domperidone è attualmente indicato negli adulti, per il trattamento dei sintomi quali nausea, vomito, senso di pienezza epigastrica, fastidio al tratto addominale superiore, rigurgito del contenuto gastrico, mentre nei bambini è utilizzato per il trattamento sintomatico della nausea e del vomito. I medicinali a base di domperidone sono autorizzati nella maggior parte degli Stati Membri dell'Unione Europea, mediante procedure nazionali, sin dagli anni ’70, e sono ampiamente disponibili come medicinali da banco (OTC) o medicinali soggetti a prescrizione medica. L’associazione tra domperidone ed eventi avversi cardiaci è stata già trattata da agenzie regolaterie europee ed extra-europee. Il 7 giugno 2004, la Food and Drug Administration (FDA) ha reso pubblica una warning letter, ovvero un documento che notifica all’industria violazioni che la FDA ha documentato durante le sue ispezioni o indagini nel quale si sottolineava il verificarsi di casi di aritmie cardiache, arresto cardiaco e/o morte improvvisa nei pazienti trattati per via endovenosa con domperidone.

Nel 2011, invece, il Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) dell’EMA ha raccomandato che le informazioni dei prodotti medicinali a base di domperidone fossero aggiornate in modo da includere il rischio di eventi avversi cardiovascolari e che i medicinali contenenti domperidone fossero assunti con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca, precedente attacco cardiaco, angina e alterazioni del ritmo.        
Tra il 2005 e il 2010 sono stati pubblicati quattro studi epidemiologici che hanno evidenziato la relazione tra il domperidone e la morte cardiaca improvvisa e/o gravi aritmie ventricolari. Gli ultimi due, pubblicati nel 2010, hanno dimostrato un aumento del rischio di eventi cardiaci nei pazienti trattati con farmaci contenenti domperidone rispetto ai non trattati e che tale rischio era ancora maggiore nei pazienti over-60 rispetto agli under-60 ^[1,4].

Tenuto conto di ciò e a seguito di un aumento delle segnalazioni di sospette reazioni avverse cardiovascolari tra gli utilizzatori del domperidone nella popolazione belga, l’ 01/03/2013 è stata avviata dall’agenzia belga per i medicinali una revisione sui farmaci contenenti domperidone, ai sensi dell'articolo 31 della direttiva 2001/83/CE. 

Il Comitato per la valutazione del rischio per la farmacovigilanza (PRAC) dell’EMA, che ha analizzato il caso, ha completato la revisione il 07/03/2014 e ha pubblicato un comunicato nel quale si raccomandano modifiche d’uso nell’Unione Europea (UE) dei medicinali contenenti domperidone al fine di minimizzare  i rischi di eventi avversi cardiovascolari. In particolare ha raccomandato che:

$1·         I medicinali a base di domperidone debbano restare in commercio e possano continuare ad essere usati nell’UE per gestire i sintomi di nausea e vomito, ma che la dose raccomandata, negli adulti e negli adolescenti con un peso maggiore o uguale a 35 chili, sia ridotta a 10 mg fino a tre volte al giorno per via orale. A questi pazienti può essere somministrata anche una dose di 30 mg in supposte due volte al giorno. Nel caso in cui il medicinale sia autorizzato anche nei bambini e negli adolescenti di peso inferiore a 35 chili, deve essere somministrato per via orale alla dose di 0,25 mg per chilo di peso corporeo, fino a tre volte al giorno.

$1·         Per le formulazioni liquide sia incluso un dispositivo per dosare accuratamente il medicinale in base al peso corporeo. La somministrazione non deve normalmente superare una settimana.

$1·         Il domperidone non sia più autorizzato per trattare il gonfiore o il bruciore di stomaco e non sia somministrato a pazienti con insufficienza moderata o grave della funzionalità epatica, o in coloro che hanno preesistenti anomalie dell’attività elettrica del cuore o del ritmo cardiaco, o che sono a rischio per tali eventi. Inoltre, non sia co-somministrato con altri medicinali che hanno effetti simili sul cuore o che riducono l’eliminazione del domperidone dall’organismo (aumentando così il rischio di effetti indesiderati).

$1·         Le informazioni del prodotto siano adeguatamente modificate.

$1·         L’uso di medicinali con dosaggi orali di 20 mg e le supposte da 10 mg o 60 mg non sia più raccomandato e che pertanto tali prodotti siano ritirati, così come i medicinali in cui il domperidone è associato con cinnarizina (un antistaminico) ove disponibili.

Dal momento che i medicinali a base di domperidone sono tutti autorizzati tramite procedure nazionali, le raccomandazioni del PRAC saranno trasmesse al Gruppo di Coordinamento per le Procedure di Mutuo Riconoscimento e Decentrate per i medicinali ad uso umano (CMDh), che adotterà una posizione definitiva. Il CMDh è un organismo regolatorio che rappresenta gli Stati membri dell'Unione Europea ed è responsabile di assicurare standard di sicurezza armonizzati per i medicinali autorizzati con procedure nazionali nell’UE. Se la posizione del CMDh sarà raggiunta all’unanimità, l’accordo sarà direttamente implementato dagli Stati Membri in cui i medicinali sono autorizzati. Nel caso in cui la posizione del CMDh venga adottata a maggioranza, la stessa sarà inviata alla Commissione Europea, affinchè sia presa una decisione legalmente vincolante in tutta l’UE.

Siti di riferimento:

http://www.agenziafarmaco.gov.it/

http://www.ema.europa.eu/ema/
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/EnforcementActivitiesbyFDA/WarningLettersandNoticeofViolationLetterstoPharmaceuticalCompanies/ucm054620.pdf

Bibliografia

1. van Noord C, Dieleman JP, van Herpen G, Verhamme K, Sturkenboom MC. Domperidone and ventricular arrhythmia or sudden cardiac death: a population-based case-control study in the Netherlands. Drug Saf. 2010. 133:1003-14.

2. Johannes CB, Varas-Lorenzo C, McQuay LJ, Midkiff KD, Fife D. Risk of serious ventricular arrhythmia and sudden cardiac death in a cohort of users of domperidone: a nested case-control study. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2010. 19:881-8.

3. Straus SM, Sturkenboom MC, Bleumink GS, Dieleman JP, van der Lei J, de Graeff PA, Kingma JH, Stricker BH. Non-cardiac QTc-prolonging drugs and the risk of sudden cardiac death. Eur Heart J. 2005. 26:2007-12.

4. De Bruin ML, Langendijk PN, Koopmans RP, Wilde AA, Leufkens HG, Hoes AW. In-hospital cardiac arrest is associated with use of non-antiarrhythmic QTc-prolonging drugs. Br J Clin Pharmacol. 2007. 63:216-23.