Comunicato stampa dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito all’aumentato rischio di sanguinamento grave in pazienti con angina instabile/infarto miocardico quando Efient® (prasugrel) viene somministrato prima della coronarografia diagnostica
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In data 03/12/2013, l’AIFA e l’EMA, in accordo con Daiichi-Sankyo e Eli Lilly Italia, hanno diramato un comunicato diretto agli operatori sanitari nel quale si informa del rischio di sanguinamento associato a Efient® (prasugrel), un farmaco antiaggregante piastrinico indicato per il trattamento della sindrome coronarica acuta (ACS) in pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI).
Prasugrel è un agente antiaggregante appartenente alla famiglia delle tienopiridine di terza generazione che, al pari del clopidogrel, esercita effetti antiaggreganti piastrinici bloccando il recettore P2Y12, situato sulla membrana delle piastrine e coinvolto nei processi di aggregazione. Somministrato in associazione con acido acetilsalicilico, è indicato per la prevenzione di eventi di origine aterotrombotica in pazienti con ACS (angina instabile, infarto miocardico con o senza sopraslivellamento del tratto ST) sottoposti a PCI primario o ritardato [1]. Il trattamento con prasugrel comporta una maggiore e consistente inibizione dell’aggregazione piastrinica rispetto al trattamento con clopidogrel ad alto dosaggio. Infatti, così come dimostrato nel corso dello studio clinico TRITON-TIMI 38, il trattamento con prasugrel ha determinato, rispetto a clopidogrel, una riduzione del 19% dell’incidenza di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus, sebbene lo stesso sia risultato responsabile di un numero maggiore di casi di sanguinamento in pazienti con ACS sottoposti a PCI (2,4% vs 1,8%; P = 0,03). Nel gruppo prasugrel è stato osservato un maggior tasso di emorragie minacciose per la vita (1,4% vs 0,9%; P = 0,01) e di emorragie fatali (0,4% vs 0,1%; P = 0,002), con un dato rilevante di 3 eventi ogni 1000 pazienti trattati [2].
Evidenze simili sono state riscontrate nel corso dello studio clinico randomizzato TAILOR (Thrombocytes And IndividuaLization of ORal antiplatelet therapy in percutaneous coronary intervention) che ha confrontato l’efficacia di clopidogrel e prasugrel in 106 pazienti con ACS ed elevata reattività piastrinica (High on-treatment platelet reactivity – HTPR). Le analisi, effettuate dopo il 1° mese di trattamento, hanno mostrato la superiorità di prasugrel nell’inibizione piastrinica (P = 0,02) e una simile incidenza di eventi avversi, in particolare fenomeni emorragici non gravi [3].
Come riportato in scheda tecnica, tra le reazioni avverse frequentemente riscontrate in corso di trattamento con prasugrel figurano: anemia, trombocitopenia, epistassi, emorragia gastrointestinale, ecchimosi, ematuria, contusione. Tali fenomeni emorragici, noti in scheda tecnica, sono descritti nella letteratura scientifica; nello specifico, le raccomandazioni emanate dalla nostra Agenzia Regolatoria traggono origine dallo studio clinico randomizzato ACCOAST, ovvero uno studio clinico di fase 3, condotto in doppio cieco presso 171 centri situati in 19 stati in Europa, Canada, Israele e Turchia. Lo studio ha confrontato l’efficacia di prasugrel vs placebo in 4.033 pazienti con infarto miocardico in attesa di coronarografia valutando, in particolare, gli effetti del trattamento sull’incidenza di morte cardiovascolare, infarto miocardico, ischemia e rivascolarizzazione urgente nei 7 giorni successivi all’inizio del trattamento. Nello specifico, lo studio ha messo a confronto gli effetti derivanti dalla somministrazione di una dose di carico di 30 mg di prasugrel prima della coronarografia seguita da un’ulteriore dose di 30 mg al momento della PCI, con l’effetto prodotto dalla somministrazione di placebo prima della coronarografia e una dose di carico intera di 60 mg di prasugrel al momento della PCI. I risultati hanno evidenziato un maggior rischio di sanguinamento peri-procedurale (non correlato all’innesto di by-pass aorto-coronarico) associato alla somministrazione della dose di carico prima della coronarografia e dell’ulteriore somministrazione al momento della PCI; inoltre, non è stato riscontrato nessun beneficio aggiuntivo rispetto ai pazienti che ricevevano placebo e, in seguito, una dose di carico di 60 mg al momento della PCI (n = 1996) [4].
In conclusione, alla luce di quanto emerso nel corso dello studio ACCOAST, al fine di minimizzare il rischio di sanguinamento, l’AIFA e l’EMA raccomandano, quando la coronarografia viene effettuata entro 48 ore dall’ospedalizzazione, di somministrare la dose di carico di Efient® solo al momento della PCI.
Bibliografia
1. A. Sugidachi et al. The greater in vivo antiplatelet effects of prasugrel as compared to clopidogrel reflect more efficient generation of its active metabolite with similar antiplatelet activity to that of clopidogrel’s active metabolite. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2007; 5: 1545-1551.
2. Stephen D. Wiviott et al. Greater Clinical Benefit of More Intensive Oral Antiplatelet Therapy With Prasugrel in Patients With Diabetes Mellitus in the Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel Thrombolysis in Myocardial Infarction 38. Investigator Circulation. 2008;118;1626-1636.
3. Dridi NP et al. Prasugrel or double-dose clopidogrel to overcome clopidogrel low-response - The TAILOR (Thrombocytes And IndividuaLization of ORal antiplatelet therapy in percutaneous coronary intervention) randomized trial. Platelets. 2013 Nov 18.
4. Montalescot G et al. for the ACCOAST Investigators. Pretreatment with prasugrel in non-ST segment elevation acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2013, September 1. http://dx. doi.org/10.1056/NEJMoa1308075.
Prasugrel è un agente antiaggregante appartenente alla famiglia delle tienopiridine di terza generazione che, al pari del clopidogrel, esercita effetti antiaggreganti piastrinici bloccando il recettore P2Y12, situato sulla membrana delle piastrine e coinvolto nei processi di aggregazione. Somministrato in associazione con acido acetilsalicilico, è indicato per la prevenzione di eventi di origine aterotrombotica in pazienti con ACS (angina instabile, infarto miocardico con o senza sopraslivellamento del tratto ST) sottoposti a PCI primario o ritardato [1]. Il trattamento con prasugrel comporta una maggiore e consistente inibizione dell’aggregazione piastrinica rispetto al trattamento con clopidogrel ad alto dosaggio. Infatti, così come dimostrato nel corso dello studio clinico TRITON-TIMI 38, il trattamento con prasugrel ha determinato, rispetto a clopidogrel, una riduzione del 19% dell’incidenza di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus, sebbene lo stesso sia risultato responsabile di un numero maggiore di casi di sanguinamento in pazienti con ACS sottoposti a PCI (2,4% vs 1,8%; P = 0,03). Nel gruppo prasugrel è stato osservato un maggior tasso di emorragie minacciose per la vita (1,4% vs 0,9%; P = 0,01) e di emorragie fatali (0,4% vs 0,1%; P = 0,002), con un dato rilevante di 3 eventi ogni 1000 pazienti trattati [2].
Evidenze simili sono state riscontrate nel corso dello studio clinico randomizzato TAILOR (Thrombocytes And IndividuaLization of ORal antiplatelet therapy in percutaneous coronary intervention) che ha confrontato l’efficacia di clopidogrel e prasugrel in 106 pazienti con ACS ed elevata reattività piastrinica (High on-treatment platelet reactivity – HTPR). Le analisi, effettuate dopo il 1° mese di trattamento, hanno mostrato la superiorità di prasugrel nell’inibizione piastrinica (P = 0,02) e una simile incidenza di eventi avversi, in particolare fenomeni emorragici non gravi [3].
Come riportato in scheda tecnica, tra le reazioni avverse frequentemente riscontrate in corso di trattamento con prasugrel figurano: anemia, trombocitopenia, epistassi, emorragia gastrointestinale, ecchimosi, ematuria, contusione. Tali fenomeni emorragici, noti in scheda tecnica, sono descritti nella letteratura scientifica; nello specifico, le raccomandazioni emanate dalla nostra Agenzia Regolatoria traggono origine dallo studio clinico randomizzato ACCOAST, ovvero uno studio clinico di fase 3, condotto in doppio cieco presso 171 centri situati in 19 stati in Europa, Canada, Israele e Turchia. Lo studio ha confrontato l’efficacia di prasugrel vs placebo in 4.033 pazienti con infarto miocardico in attesa di coronarografia valutando, in particolare, gli effetti del trattamento sull’incidenza di morte cardiovascolare, infarto miocardico, ischemia e rivascolarizzazione urgente nei 7 giorni successivi all’inizio del trattamento. Nello specifico, lo studio ha messo a confronto gli effetti derivanti dalla somministrazione di una dose di carico di 30 mg di prasugrel prima della coronarografia seguita da un’ulteriore dose di 30 mg al momento della PCI, con l’effetto prodotto dalla somministrazione di placebo prima della coronarografia e una dose di carico intera di 60 mg di prasugrel al momento della PCI. I risultati hanno evidenziato un maggior rischio di sanguinamento peri-procedurale (non correlato all’innesto di by-pass aorto-coronarico) associato alla somministrazione della dose di carico prima della coronarografia e dell’ulteriore somministrazione al momento della PCI; inoltre, non è stato riscontrato nessun beneficio aggiuntivo rispetto ai pazienti che ricevevano placebo e, in seguito, una dose di carico di 60 mg al momento della PCI (n = 1996) [4].
In conclusione, alla luce di quanto emerso nel corso dello studio ACCOAST, al fine di minimizzare il rischio di sanguinamento, l’AIFA e l’EMA raccomandano, quando la coronarografia viene effettuata entro 48 ore dall’ospedalizzazione, di somministrare la dose di carico di Efient® solo al momento della PCI.
Bibliografia
1. A. Sugidachi et al. The greater in vivo antiplatelet effects of prasugrel as compared to clopidogrel reflect more efficient generation of its active metabolite with similar antiplatelet activity to that of clopidogrel’s active metabolite. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2007; 5: 1545-1551.
2. Stephen D. Wiviott et al. Greater Clinical Benefit of More Intensive Oral Antiplatelet Therapy With Prasugrel in Patients With Diabetes Mellitus in the Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel Thrombolysis in Myocardial Infarction 38. Investigator Circulation. 2008;118;1626-1636.
3. Dridi NP et al. Prasugrel or double-dose clopidogrel to overcome clopidogrel low-response - The TAILOR (Thrombocytes And IndividuaLization of ORal antiplatelet therapy in percutaneous coronary intervention) randomized trial. Platelets. 2013 Nov 18.
4. Montalescot G et al. for the ACCOAST Investigators. Pretreatment with prasugrel in non-ST segment elevation acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2013, September 1. http://dx. doi.org/10.1056/NEJMoa1308075.
