Comunicato stampa dell’ Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito alle nuove disposizioni di utilizzo del MabThera® (rituximab) in pazienti con epatite B attiva o con sierologia positiva ma malattia non attiva.
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In data 08/11/2013, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha diramato un comunicato diretto agli operatori sanitari in merito all’utilizzo del MabThera® (rituximab) in pazienti con epatite B attiva o non attiva in quanto sono stati osservati casi di riattivazione virale con insorgenza di forme epatitiche fulminanti anche fatali.
Il rituximab è un anticorpo monoclonale umano/murino approvato per la prima volta dalla autorità Americana ed Europea (rispettivamente nel 1997 e nel 1998) per il trattamento del Linfoma non-Hodgkin (1). Strutturalmente è composto da due regioni: la prima caratterizzata da una porzione costante costituita da una catena pesante di immunoglobulina IgG1 umana e da una catena leggera kappa; la seconda caratterizzata da una regione variabile murina composta da una catena pesante e una leggera (2). Il target del farmaco è la proteina transmembrana CD20 espressa costitutivamente sia sui linfociti B normali che sui linfociti B maligni; la non selettività d’azione comporta la deplezione di entrambe le forme e l’utilizzo del medicinale anche in patologie non-neoplastiche, come la trombocitopenia idiopatica, e non-ematologiche, come l’artrite reumatoide (1). Il meccanismo d’azione responsabile della deplezione linfocitaria consiste nell’induzione di citotossicità complemento-dipendente (CDC), citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC), induzione apoptotica e sensibilizzazione alla chemioterapia. Nel 2004, il rituximab è stato approvato dalle autorità europee e introdotto, in associazione con la chemioterapia convenzionale, nel trattamento di prima linea in pazienti con linfoma indolente (3).
Recenti studi hanno però dimostrato che l’utilizzo del rituximab da solo, o in associazione con terapie citotossiche, è associato ad eventi di riattivazione del virus dell’epatite B (HBV) in pazienti HBsAg negativi, anti-HBcAg positivi e con o senza anti-HBsAg. Tale condizione è stata maggiormente messa in risalto dalla Food Drug Administration (FDA) che ha emanato nel 2004 una segnalazione di allarme sul rischio di disfunzione epatica associata a questi agenti (4). A tal proposito è stato riportato un caso di riattivazione del virus HBV che ha portato al decesso di un paziente di 59 anni. Il paziente, affetto da linfoma maligno e trattato dal 1998 al 2004 con terapia chemioterapica, presentava all'anamnesi epatite pregressa in quanto mostrava a livello sierologico HBsAg-negativo, anti-HBsAg positivo e anti-HBcAg positivo. Inizialmente la terapia chemioterapica, dopo aver determinato una riduzione delle dimensioni delle masse linfonodali, è stata sospesa per poi essere ripresa successivamente per riacutizzazione dell’evento neoplastico. La terapia dal 2000 al 2004 prevedeva l’utilizzo di agenti chemioterapici sia per via endovenosa, quali ciclofosfamide 6300mg, vincristina 8mg, mitoxantrone idrocloridrato 60mg, irinotecan 740mg, desametasone sodio fosfato 140mg e etoposide 2400mg, che per via orale, quali prednisolone 300mg, il quale è stato poi ridotto negli anni a 10mg/die. Nel Luglio del 2004 è stato associato alla terapia chemioterapica il rituximab a scopo preventivo. Dopo due mesi dall’associazione si è osservato un incremento dei livelli di aspartato amino transferasi (AST), alanina amino transferasi (ALT), HBV DNA, aumento del tempo di protrombinemia (PT) e di bilirubina totale. Considerando la storia di epatite si è ipotizzata la riattivazione virale e si è trattato a tal scopo il paziente con lamivudina associata a metilprednisolone. Ciò ha determinato la riduzione dei livelli di AST, ALT e HBV DNA ma non del PT e della bilirubina totale. L’attivazione virale ha comportato successivamente l’insorgenza di una encefalopatia epatica con conseguente insufficienza d’organo e decesso del paziente. Si tratta, quindi, di un caso di riattivazione virale indotta, da rituximab associato a terapia immunosoppressiva in pazienti storicamente epatitici (5). Un ulteriore caso è stato osservato nel 2002 in un paziente con precedente epatite B cronica e affetto da leucemia linfocitica. Il paziente dopo somministrazione di rituximab, come terapia anti-neoplastica, ha manifestato una riacutizzazione della forma virale che ha portato l’insorgenza di una forma di epatite fulminante con conseguente insufficienza epatica e decesso del paziente stesso (6). Alla luce di tali eventi, l’AIFA ha emanato un comunicato che prevede di:
▬ eseguire uno screening per il virus dell’epatite B in tutti i pazienti prima del trattamento con rituximab;
▬ non somministrare il rituximab in pazienti con epatite B attiva;
▬ richiedere la consulenza di un epatologo in quei pazienti con malattia epatitica non attiva ma con sierologia positiva al virus e monitoraggio e gestione secondo gli standard medici locali allo scopo di prevenirne la riattivazione virale.
Nel rispetto di tali considerazioni, tutti gli operatori sanitari sono tenuti a riferire qualsiasi evento avverso che si sospetti correlato all’uso di rituximab utilizzando l’apposita scheda cartacea reperibile attraverso sul sito http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/tipo_filecb84.pdf, o compilando la scheda elettronica reperibile sul sito http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/scheda_aifa_operatore_sanitario16.07.2012.doc. Una volta compilato, il materiale deve essere inviato al Responsabile di Farmacoviglanza della struttura sanitaria di appartenenza o, nel caso di strutture sanitarie private, mediante la Direzione sanitaria, al Responsabile di Farmacovigilanza della ASL di competenza territoriale.
Siti di riferimento
www.agenziafarmaco.gov.it
www.ema.europa.eu
Bibliografia
1. G. Cartron, et all. Pharmokinetics of rituximab and its clinical use: thought for the best use?. Clinical reviews in oncology/hematology, 2007. 62: 43-52.
2. Y. T. Becker, et all. Rituximab as treatment for refractory kidney transplant rejection. American journal of transplatation, 2004. 4: 996-1001.
3. E. Kimby. Tolerability and safety of rituximab (MabThera®). Cancer treatment reviews, 2005. 31: 456-473.
4. W. Yeo, et all. Hepatitis B virus reactivation in lymphoma patients with prior resolved hepatitis B undergoing anticancer therapy with or without rituximab. Journal of clinal oncology, 2009. 27: 605-611.
5. T. Sera, et all. Anti-HBs-Positive liver failure due to hepatitis B virus reactivation induced by rituximab. Internal Medicine, 2006. 45: 721-724
6. C. Sarrecchia, et all. HBV reactivation with fatal fulminating hepatitis during rituximab treatment in a subject negative for HBsAg and positive for HBsAb and HBcAb. Journal of infection and chemioterapy, 2005. 11: 189-191.
Il rituximab è un anticorpo monoclonale umano/murino approvato per la prima volta dalla autorità Americana ed Europea (rispettivamente nel 1997 e nel 1998) per il trattamento del Linfoma non-Hodgkin (1). Strutturalmente è composto da due regioni: la prima caratterizzata da una porzione costante costituita da una catena pesante di immunoglobulina IgG1 umana e da una catena leggera kappa; la seconda caratterizzata da una regione variabile murina composta da una catena pesante e una leggera (2). Il target del farmaco è la proteina transmembrana CD20 espressa costitutivamente sia sui linfociti B normali che sui linfociti B maligni; la non selettività d’azione comporta la deplezione di entrambe le forme e l’utilizzo del medicinale anche in patologie non-neoplastiche, come la trombocitopenia idiopatica, e non-ematologiche, come l’artrite reumatoide (1). Il meccanismo d’azione responsabile della deplezione linfocitaria consiste nell’induzione di citotossicità complemento-dipendente (CDC), citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC), induzione apoptotica e sensibilizzazione alla chemioterapia. Nel 2004, il rituximab è stato approvato dalle autorità europee e introdotto, in associazione con la chemioterapia convenzionale, nel trattamento di prima linea in pazienti con linfoma indolente (3).
Recenti studi hanno però dimostrato che l’utilizzo del rituximab da solo, o in associazione con terapie citotossiche, è associato ad eventi di riattivazione del virus dell’epatite B (HBV) in pazienti HBsAg negativi, anti-HBcAg positivi e con o senza anti-HBsAg. Tale condizione è stata maggiormente messa in risalto dalla Food Drug Administration (FDA) che ha emanato nel 2004 una segnalazione di allarme sul rischio di disfunzione epatica associata a questi agenti (4). A tal proposito è stato riportato un caso di riattivazione del virus HBV che ha portato al decesso di un paziente di 59 anni. Il paziente, affetto da linfoma maligno e trattato dal 1998 al 2004 con terapia chemioterapica, presentava all'anamnesi epatite pregressa in quanto mostrava a livello sierologico HBsAg-negativo, anti-HBsAg positivo e anti-HBcAg positivo. Inizialmente la terapia chemioterapica, dopo aver determinato una riduzione delle dimensioni delle masse linfonodali, è stata sospesa per poi essere ripresa successivamente per riacutizzazione dell’evento neoplastico. La terapia dal 2000 al 2004 prevedeva l’utilizzo di agenti chemioterapici sia per via endovenosa, quali ciclofosfamide 6300mg, vincristina 8mg, mitoxantrone idrocloridrato 60mg, irinotecan 740mg, desametasone sodio fosfato 140mg e etoposide 2400mg, che per via orale, quali prednisolone 300mg, il quale è stato poi ridotto negli anni a 10mg/die. Nel Luglio del 2004 è stato associato alla terapia chemioterapica il rituximab a scopo preventivo. Dopo due mesi dall’associazione si è osservato un incremento dei livelli di aspartato amino transferasi (AST), alanina amino transferasi (ALT), HBV DNA, aumento del tempo di protrombinemia (PT) e di bilirubina totale. Considerando la storia di epatite si è ipotizzata la riattivazione virale e si è trattato a tal scopo il paziente con lamivudina associata a metilprednisolone. Ciò ha determinato la riduzione dei livelli di AST, ALT e HBV DNA ma non del PT e della bilirubina totale. L’attivazione virale ha comportato successivamente l’insorgenza di una encefalopatia epatica con conseguente insufficienza d’organo e decesso del paziente. Si tratta, quindi, di un caso di riattivazione virale indotta, da rituximab associato a terapia immunosoppressiva in pazienti storicamente epatitici (5). Un ulteriore caso è stato osservato nel 2002 in un paziente con precedente epatite B cronica e affetto da leucemia linfocitica. Il paziente dopo somministrazione di rituximab, come terapia anti-neoplastica, ha manifestato una riacutizzazione della forma virale che ha portato l’insorgenza di una forma di epatite fulminante con conseguente insufficienza epatica e decesso del paziente stesso (6). Alla luce di tali eventi, l’AIFA ha emanato un comunicato che prevede di:
▬ eseguire uno screening per il virus dell’epatite B in tutti i pazienti prima del trattamento con rituximab;
▬ non somministrare il rituximab in pazienti con epatite B attiva;
▬ richiedere la consulenza di un epatologo in quei pazienti con malattia epatitica non attiva ma con sierologia positiva al virus e monitoraggio e gestione secondo gli standard medici locali allo scopo di prevenirne la riattivazione virale.
Nel rispetto di tali considerazioni, tutti gli operatori sanitari sono tenuti a riferire qualsiasi evento avverso che si sospetti correlato all’uso di rituximab utilizzando l’apposita scheda cartacea reperibile attraverso sul sito http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/tipo_filecb84.pdf, o compilando la scheda elettronica reperibile sul sito http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/scheda_aifa_operatore_sanitario16.07.2012.doc. Una volta compilato, il materiale deve essere inviato al Responsabile di Farmacoviglanza della struttura sanitaria di appartenenza o, nel caso di strutture sanitarie private, mediante la Direzione sanitaria, al Responsabile di Farmacovigilanza della ASL di competenza territoriale.
Siti di riferimento
www.agenziafarmaco.gov.it
www.ema.europa.eu
Bibliografia
1. G. Cartron, et all. Pharmokinetics of rituximab and its clinical use: thought for the best use?. Clinical reviews in oncology/hematology, 2007. 62: 43-52.
2. Y. T. Becker, et all. Rituximab as treatment for refractory kidney transplant rejection. American journal of transplatation, 2004. 4: 996-1001.
3. E. Kimby. Tolerability and safety of rituximab (MabThera®). Cancer treatment reviews, 2005. 31: 456-473.
4. W. Yeo, et all. Hepatitis B virus reactivation in lymphoma patients with prior resolved hepatitis B undergoing anticancer therapy with or without rituximab. Journal of clinal oncology, 2009. 27: 605-611.
5. T. Sera, et all. Anti-HBs-Positive liver failure due to hepatitis B virus reactivation induced by rituximab. Internal Medicine, 2006. 45: 721-724
6. C. Sarrecchia, et all. HBV reactivation with fatal fulminating hepatitis during rituximab treatment in a subject negative for HBsAg and positive for HBsAb and HBcAb. Journal of infection and chemioterapy, 2005. 11: 189-191.
