Comunicato stampa dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) in merito alla conferma delle modifiche di dosaggio e durata del trattamento dei medicinali a base di metoclopramide, al fine di ridurre gli effetti indesiderati neurologici.
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In data 25/10/2013, l’EMA ha diramato un comunicato diretto agli operatori sanitari in merito alla conferma delle modifiche relative al dosaggio e alla durata del trattamento di medicinali a base di metoclopramide somministrati nei bambini e negli anziani, al fine di ridurre l’incidenza degli eventi avversi gravi a carico del SNC.
La metoclopramide è un antagonista dei recettori serotoninergici 5-HT3 e 5-HT4 e del recettore dopaminergico D2. L’antagonismo del recettore 5-HT4 a livello del plesso mioenterico determina rilascio di acetilcolina con conseguente incremento della motilità gastro-intestinale, mentre l’azione antagonista sui recettori 5-HT3 e D2 è responsabile dell'effetto antiemetico. La duplice azione del farmaco giustifica il suo utilizzo come antiemetico e procinetico. 1
Tra gli eventi avversi a carico del SNC si osservano disordini del movimento, acatisia e distonia. Inoltre, l’uso cronico sembra essere associato alla comparsa di discinesia tardiva e effetti parkinson simili. Nelle donne si è potuto osservare come particolari condizioni, quali l’età e il diabete, possano aumentare l’incidenza di comparsa degli eventi avversi sopra segnalati. 2
In particolare, il rischio di tali eventi avversi neurologici è stato riscontrato nell’anno 2010 in Francia in bambini trattati con metoclopramide; a seguito di tali eventi nel dicembre 2011, su richiesta dell’Agenzia regolatoria francese per i farmaci (ANSM), è stata avviata una rivalutazione dei medicinali contenenti metoclopramide. Nello specifico, l’ANSM ha chiesto al Comitato per i Medicinali per uso Umano (CHMP) di valutare il profilo rischio/beneficio in tutte le popolazioni di pazienti, ponendo particolare attenzione a bambini e anziani. Il riesame condotto dal CHMP ha portato a una raccomandazione, pubblicata il 26/07/2013, che ha confermato una rimodulazione dei dosaggi. In seguito a tale conferma, una ditta produttrice di formulazioni liquide ad alto dosaggio di metoclopramide ha richiesto di rivalutare la posizione presa dal CHMP, tenuto conto dei vantaggi di tali formulazioni. Il CHMP ha concluso che, sebbene vi fossero alcuni vantaggi con tali formulazioni, quali una più facile regolazione del dosaggio in pazienti con ridotta funzionalità renale e epatica, queste non risultino essere determinanti a fini di una riduzione del rischio di errore da sovradosaggio nei bambini, mentre negli anziani si potrebbero avere riduzioni di rischio attraverso l’utilizzo di dispositivi graduati che migliorino la precisione della somministrazione. Tenuto conto di questa osservazione, è stato emanato un comunicato che prevede una modifica dell’indicazione d’uso delle formulazioni ad alto dosaggio di metoclopramide e le seguenti raccomandazioni, rivolte agli operatori sanitari, circa l’utilizzo e le indicazioni delle formulazioni ad alto dosaggio:
negli adulti, metoclopramide continua ad essere indicata per la prevenzione di nausea e vomito post-operatori (PONV), nausea e vomito indotti da radioterapia, nausea e vomito ritardati (ma non acuti) indotti da chemioterapia e per il trattamento sintomatico di nausea e vomito inclusi i casi in cui sono associati ad emicrania acuta;
nei bambini, metoclopramide deve essere utilizzata solo come trattamento di seconda linea per la prevenzione di nausea e vomito ritardati indotti da chemioterapia e nel trattamento della PONV accertata. L'uso è controindicato nei bambini al di sotto di 1 anno di età;
per adulti e bambini il dosaggio massimo nelle 24 ore è di 0,5 mg per kg di peso corporeo; negli adulti il dosaggio abituale nelle formulazioni convenzionali è di 10 mg fino a 3 volte al giorno. Nei bambini la dose raccomandata è da 0,1 a 0,15 mg per kg di peso corporeo, fino a tre volte al giorno;
le formulazioni liquide orali sono state associate a sovradosaggio nei bambini; pertanto, le stesse contenenti più di 1 mg/ml saranno ritirate dal mercato e le dosi orali delle rimanenti formulazioni dovranno essere somministrate utilizzando un’appropriata siringa graduata per somministrazioni orali, in modo da garantire la precisione;
anche le formulazioni endovenose con concentrazioni superiori a 5 mg/ml e le supposte da 20 mg saranno ritirate dal mercato;
le dosi per via endovenosa dovranno essere somministrate lentamente in bolo per almeno 3 minuti, per ridurre il rischio di effetti avversi;
viste le segnalazioni molto rare di gravi reazioni cardiovascolari associate a metoclopramide, in particolare per somministrazione endovenosa, si deve prestare particolare attenzione in popolazioni che potrebbero essere a maggior rischio, compresi gli anziani, i pazienti con disturbi della conduzione cardiaca, con squilibrio elettrolitico non compensato o bradicardia e in quelli trattati con altri farmaci noti per prolungare l'intervallo QT;
per i pazienti in terapia con metoclopramide, il trattamento deve essere rivisto dal medico in un appuntamento di routine (non urgente).
Ad oggi il parere del CHMP sulla metoclopramide è stato trasmesso alla Commissione Europea e risulta in attesa di approvazione.
Si ricorda che la problematica sulla modifica del dosaggio di formulazioni liquide di metoclopramide e rischio di disturbi a carico del SNC è già stata trattata in una news precedentemente pubblicata sul portale web www.farmacovigilanza.unina2.it in data 01/08/2013.
Siti di riferimento
www.agenziafarmaco.gov.it/
www.ema.europa.eu/
Bibliografia
1. Gareth J. Sanger, John Broad, Paul L.R. Andrews: The relationiship between gastric motility and nausea: Gastric prokinetic agents as treatments; European Journal of Pharmacology 715: 11; 2013
2. Pasricha PJ, Pehlivanov N, Sugumar A, Jankovic J: Drug Insight: from disturbed motility to disordered movement--a review of the clinical benefits and medicolegal risks of metoclopramide; Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology 3: 138-148; 2006
La metoclopramide è un antagonista dei recettori serotoninergici 5-HT3 e 5-HT4 e del recettore dopaminergico D2. L’antagonismo del recettore 5-HT4 a livello del plesso mioenterico determina rilascio di acetilcolina con conseguente incremento della motilità gastro-intestinale, mentre l’azione antagonista sui recettori 5-HT3 e D2 è responsabile dell'effetto antiemetico. La duplice azione del farmaco giustifica il suo utilizzo come antiemetico e procinetico. 1
Tra gli eventi avversi a carico del SNC si osservano disordini del movimento, acatisia e distonia. Inoltre, l’uso cronico sembra essere associato alla comparsa di discinesia tardiva e effetti parkinson simili. Nelle donne si è potuto osservare come particolari condizioni, quali l’età e il diabete, possano aumentare l’incidenza di comparsa degli eventi avversi sopra segnalati. 2
In particolare, il rischio di tali eventi avversi neurologici è stato riscontrato nell’anno 2010 in Francia in bambini trattati con metoclopramide; a seguito di tali eventi nel dicembre 2011, su richiesta dell’Agenzia regolatoria francese per i farmaci (ANSM), è stata avviata una rivalutazione dei medicinali contenenti metoclopramide. Nello specifico, l’ANSM ha chiesto al Comitato per i Medicinali per uso Umano (CHMP) di valutare il profilo rischio/beneficio in tutte le popolazioni di pazienti, ponendo particolare attenzione a bambini e anziani. Il riesame condotto dal CHMP ha portato a una raccomandazione, pubblicata il 26/07/2013, che ha confermato una rimodulazione dei dosaggi. In seguito a tale conferma, una ditta produttrice di formulazioni liquide ad alto dosaggio di metoclopramide ha richiesto di rivalutare la posizione presa dal CHMP, tenuto conto dei vantaggi di tali formulazioni. Il CHMP ha concluso che, sebbene vi fossero alcuni vantaggi con tali formulazioni, quali una più facile regolazione del dosaggio in pazienti con ridotta funzionalità renale e epatica, queste non risultino essere determinanti a fini di una riduzione del rischio di errore da sovradosaggio nei bambini, mentre negli anziani si potrebbero avere riduzioni di rischio attraverso l’utilizzo di dispositivi graduati che migliorino la precisione della somministrazione. Tenuto conto di questa osservazione, è stato emanato un comunicato che prevede una modifica dell’indicazione d’uso delle formulazioni ad alto dosaggio di metoclopramide e le seguenti raccomandazioni, rivolte agli operatori sanitari, circa l’utilizzo e le indicazioni delle formulazioni ad alto dosaggio:
negli adulti, metoclopramide continua ad essere indicata per la prevenzione di nausea e vomito post-operatori (PONV), nausea e vomito indotti da radioterapia, nausea e vomito ritardati (ma non acuti) indotti da chemioterapia e per il trattamento sintomatico di nausea e vomito inclusi i casi in cui sono associati ad emicrania acuta;
nei bambini, metoclopramide deve essere utilizzata solo come trattamento di seconda linea per la prevenzione di nausea e vomito ritardati indotti da chemioterapia e nel trattamento della PONV accertata. L'uso è controindicato nei bambini al di sotto di 1 anno di età;
per adulti e bambini il dosaggio massimo nelle 24 ore è di 0,5 mg per kg di peso corporeo; negli adulti il dosaggio abituale nelle formulazioni convenzionali è di 10 mg fino a 3 volte al giorno. Nei bambini la dose raccomandata è da 0,1 a 0,15 mg per kg di peso corporeo, fino a tre volte al giorno;
le formulazioni liquide orali sono state associate a sovradosaggio nei bambini; pertanto, le stesse contenenti più di 1 mg/ml saranno ritirate dal mercato e le dosi orali delle rimanenti formulazioni dovranno essere somministrate utilizzando un’appropriata siringa graduata per somministrazioni orali, in modo da garantire la precisione;
anche le formulazioni endovenose con concentrazioni superiori a 5 mg/ml e le supposte da 20 mg saranno ritirate dal mercato;
le dosi per via endovenosa dovranno essere somministrate lentamente in bolo per almeno 3 minuti, per ridurre il rischio di effetti avversi;
viste le segnalazioni molto rare di gravi reazioni cardiovascolari associate a metoclopramide, in particolare per somministrazione endovenosa, si deve prestare particolare attenzione in popolazioni che potrebbero essere a maggior rischio, compresi gli anziani, i pazienti con disturbi della conduzione cardiaca, con squilibrio elettrolitico non compensato o bradicardia e in quelli trattati con altri farmaci noti per prolungare l'intervallo QT;
per i pazienti in terapia con metoclopramide, il trattamento deve essere rivisto dal medico in un appuntamento di routine (non urgente).
Ad oggi il parere del CHMP sulla metoclopramide è stato trasmesso alla Commissione Europea e risulta in attesa di approvazione.
Si ricorda che la problematica sulla modifica del dosaggio di formulazioni liquide di metoclopramide e rischio di disturbi a carico del SNC è già stata trattata in una news precedentemente pubblicata sul portale web www.farmacovigilanza.unina2.it in data 01/08/2013.
Siti di riferimento
www.agenziafarmaco.gov.it/
www.ema.europa.eu/
Bibliografia
1. Gareth J. Sanger, John Broad, Paul L.R. Andrews: The relationiship between gastric motility and nausea: Gastric prokinetic agents as treatments; European Journal of Pharmacology 715: 11; 2013
2. Pasricha PJ, Pehlivanov N, Sugumar A, Jankovic J: Drug Insight: from disturbed motility to disordered movement--a review of the clinical benefits and medicolegal risks of metoclopramide; Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology 3: 138-148; 2006
