Comunicato stampa dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito al rischio di epatotossicità grave correlato all’uso di agomelatina (Valdoxan®/Thymanax®).
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In data 14/10/2013, l’AIFA ha diramato un comunicato, diretto agli operatori sanitari, in merito al potenziale rischio di grave epatotossicità correlato all’uso di agomelatina. Infatti, dati post-marketing hanno riportato, in pazienti trattati con Valdoxan®/Thymanax®, casi di danno epatico, inclusi insufficienza epatica, aumento degli enzimi epatici di 10 volte superiore al valore normale, epatite e ittero. Tali reazioni sono comparse durante i primi mesi di trattamento.
Agomelatina è un agonista melatoninergico (recettori MT1 e MT2) e antagonista dei recettori 5-HT2C, autorizzato per il trattamento degli episodi di depressione maggiore nei pazienti adulti; il suo meccanismo d’azione, diverso dagli altri antidepressivi, gli conferisce la capacità di migliorare non solo l’umore, ma anche i cicli del sonno e dell’appetito. Il farmaco è stato, infatti, utilizzato anche per il trattamento della Sindrome da Alimentazione Notturna (Night Eating Syndrome –NES), così come riportato in un case report del 2013 [1].
Nel 2009, l’EMA ha concesso l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) per l’agomelatina, raccomandando di effettuare test di funzionalità epatica (liver function tests – LFTs) prima e durante il trattamento con il farmaco, nello specifico, dopo 3 e 6 settimane (fine della fase acuta) e dopo 12 e 24 settimane (fine della fase di mantenimento) dall’inizio del trattamento [2].
Al fine di verificare l’effettiva incidenza di epatotossicità correlata al farmaco, Gahr e collaboratori hanno condotto un’analisi delle segnalazioni di epatotossicità presenti nel database dell’Agenzia Regolatoria tedesca (German Medical Regulatory Body – BfArM). Complessivamente, sono stati identificati 58 casi di epatotossicità in pazienti (69% donne, età > 50 anni, 57% in trattamento con più farmaci, 58,5% con fattori di rischio cardiovascolare) in trattamento con agomelatina; nello specifico, il 79% dei pazienti ha presentato incrementi asintomatici degli enzimi epatici e il 10% epatite tossica. Nella maggior parte dei casi, le reazioni sono migliorate o scomparse alla sospensione del trattamento. Tali risultati hanno evidenziato la forte correlazione tra assunzione di agomelatina e comparsa di epatotossicità grave, e, in particolare, hanno mostrato come la presenza di fattori di rischio (età, sesso femminile, terapie farmacologiche combinate) possa determinare un aumento dell’incidenza di comparsa di tale reazione avversa [3]. Inoltre, così come riportato nella nota informativa AIFA, da una revisione di studi clinici è stato riscontrato un notevole incremento delle transaminasi (> 3 volte il limite superiore del valore normale) in pazienti trattati con agomelatina, soprattutto alla dose di 50 mg (il 2,5% rispetto al 1,4% di quelli trattati con 25 mg).
Alla luce di quanto riportato e, dato il mancato monitoraggio della funzionalità epatica e dei fattori di rischio per danno epatico prima e durante il trattamento con agomelatina, l’EMA ha concluso che i benefici di agomelatina superano i rischi solo se saranno introdotte ulteriori misure atte a garantire la sicurezza del paziente. Pertanto, il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) sarà aggiornato con le informazioni relative alla controindicazione del medicinale in pazienti con rischio di danno epatico (valori di transaminasi > 3 volte il valore normale) o affetti da compromissione della funzionalità epatica (con cirrosi o epatopatia in atto).
Si raccomanda, inoltre, agli operatori sanitari di non somministrare il farmaco a pazienti anziani di età ≥ 75 anni, data la mancanza di un’efficacia significativa provata in questa fascia d’età, e di ripetere i test di funzionalità epatica qualora il paziente presenti un aumento delle transaminasi sieriche, nel caso in cui venga aumentato il dosaggio di agomelatina o quando clinicamente indicato.
Siti di riferimento
www.agenziafarmaco.gov.it/
www.ema.europa.eu/
Bibliografia
1. Milano W et al., Agomelatine efficacy in the night eating syndrome. Case Rep Med. 2013; 2013:867650.
2. Sinnott C et al., Agomelatine: clinical experience and adherence to EMA recommendations for a novel antidepressant. Ir Med J. 2013; 106:52-4.
3. Gahr M et al., Agomelatine and hepatotoxicity: implications of cumulated data derived from spontaneous reports of adverse drug reactions. Pharmacopsychiatry. 2013; 46: 214-20.
Agomelatina è un agonista melatoninergico (recettori MT1 e MT2) e antagonista dei recettori 5-HT2C, autorizzato per il trattamento degli episodi di depressione maggiore nei pazienti adulti; il suo meccanismo d’azione, diverso dagli altri antidepressivi, gli conferisce la capacità di migliorare non solo l’umore, ma anche i cicli del sonno e dell’appetito. Il farmaco è stato, infatti, utilizzato anche per il trattamento della Sindrome da Alimentazione Notturna (Night Eating Syndrome –NES), così come riportato in un case report del 2013 [1].
Nel 2009, l’EMA ha concesso l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) per l’agomelatina, raccomandando di effettuare test di funzionalità epatica (liver function tests – LFTs) prima e durante il trattamento con il farmaco, nello specifico, dopo 3 e 6 settimane (fine della fase acuta) e dopo 12 e 24 settimane (fine della fase di mantenimento) dall’inizio del trattamento [2].
Al fine di verificare l’effettiva incidenza di epatotossicità correlata al farmaco, Gahr e collaboratori hanno condotto un’analisi delle segnalazioni di epatotossicità presenti nel database dell’Agenzia Regolatoria tedesca (German Medical Regulatory Body – BfArM). Complessivamente, sono stati identificati 58 casi di epatotossicità in pazienti (69% donne, età > 50 anni, 57% in trattamento con più farmaci, 58,5% con fattori di rischio cardiovascolare) in trattamento con agomelatina; nello specifico, il 79% dei pazienti ha presentato incrementi asintomatici degli enzimi epatici e il 10% epatite tossica. Nella maggior parte dei casi, le reazioni sono migliorate o scomparse alla sospensione del trattamento. Tali risultati hanno evidenziato la forte correlazione tra assunzione di agomelatina e comparsa di epatotossicità grave, e, in particolare, hanno mostrato come la presenza di fattori di rischio (età, sesso femminile, terapie farmacologiche combinate) possa determinare un aumento dell’incidenza di comparsa di tale reazione avversa [3]. Inoltre, così come riportato nella nota informativa AIFA, da una revisione di studi clinici è stato riscontrato un notevole incremento delle transaminasi (> 3 volte il limite superiore del valore normale) in pazienti trattati con agomelatina, soprattutto alla dose di 50 mg (il 2,5% rispetto al 1,4% di quelli trattati con 25 mg).
Alla luce di quanto riportato e, dato il mancato monitoraggio della funzionalità epatica e dei fattori di rischio per danno epatico prima e durante il trattamento con agomelatina, l’EMA ha concluso che i benefici di agomelatina superano i rischi solo se saranno introdotte ulteriori misure atte a garantire la sicurezza del paziente. Pertanto, il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) sarà aggiornato con le informazioni relative alla controindicazione del medicinale in pazienti con rischio di danno epatico (valori di transaminasi > 3 volte il valore normale) o affetti da compromissione della funzionalità epatica (con cirrosi o epatopatia in atto).
Si raccomanda, inoltre, agli operatori sanitari di non somministrare il farmaco a pazienti anziani di età ≥ 75 anni, data la mancanza di un’efficacia significativa provata in questa fascia d’età, e di ripetere i test di funzionalità epatica qualora il paziente presenti un aumento delle transaminasi sieriche, nel caso in cui venga aumentato il dosaggio di agomelatina o quando clinicamente indicato.
Siti di riferimento
www.agenziafarmaco.gov.it/
www.ema.europa.eu/
Bibliografia
1. Milano W et al., Agomelatine efficacy in the night eating syndrome. Case Rep Med. 2013; 2013:867650.
2. Sinnott C et al., Agomelatine: clinical experience and adherence to EMA recommendations for a novel antidepressant. Ir Med J. 2013; 106:52-4.
3. Gahr M et al., Agomelatine and hepatotoxicity: implications of cumulated data derived from spontaneous reports of adverse drug reactions. Pharmacopsychiatry. 2013; 46: 214-20.
