Nota informativa importante dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) sui fattori di rischio di sanguinamento relativi all’uso dei nuovi anticoagulanti orali Eliquis®, Pradaxa® e Xarelto ®.
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In data 11/09/2013, l’AIFA, in seguito a una rivalutazione da parte dell’ Agenzia europea per i medicinali (EMA), ha emanato un comunicato importante, relativo ai nuovi anticoagulanti orali Eliquis®, Pradaxa® e Xarelto®, per informare sui fattori di rischio di sanguinamento.
Dal 1940 al 2010, il warfarin è stato l’unico anticoagulante orale presente sul mercato utilizzato per la prevenzione e il trattamento degli eventi tromboembolici.
Eliquis® (apixaban), Pradaxa® (dabigatran etexilato) e Xarelto® (rivaroxaban) sono anticoagulanti
orali che hanno recentemente ricevuto l’autorizzazione per le indicazioni per le quali vengono attualmente utilizzati gli antagonisti della vitamina K (warfarin, fenprocumone e acenocumarolo) o le eparine a basso peso molecolare (EBPM). A differenza degli antagonisti della vitamina K, questi nuovi farmaci non richiedono il monitoraggio di routine dell’attività anticoagulante.
In particolare, nel 2010, la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato dabigatran, principio attivo di Pradaxa®. Dabigratan è un potente inibitore diretto, competitivo, selettivo e reversibile della trombina; questo farmaco è in grado di legare la trombina sia nella sua forma libera sia nella forma legata alla fibrina, prevenendo la formazione di trombi.
Nel 2011, è stato approvato rivaroxaban, principio attivo di Xarelto®, inibitore diretto ed altamente selettivo del fattore Xa. L’inibizione del Fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione e inibisce sia la formazione di trombina, sia lo sviluppo di trombi. Infine, nel dicembre 2012 è stato approvato l’apixaban, principio attivo di Eliquis®, inibitore reversibile, diretto ed altamente selettivo del sito attivo del fattore Xa libero e legato al coagulo. Apixaban non ha bisogno dell'antitrombina III per esercitare l'attività antitrombotica, in quanto inibisce indirettamente l'aggregazione piastrinica indotta dalla trombina. Con l'inibizione del fattore Xa, apixaban previene la generazione della trombina e così lo sviluppo del trombo.
Tre grandi trials clinici randomizzati, ARISTOTLE (Apixaban for Reduction of Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation), RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) e ROCKET AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) hanno dimostrato la non inferiorità di questi nuovi anticoagulanti in termini di efficacia e sicurezza, rispetto al warfarin, nella prevenzione dello stroke e dell’embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale. Inoltre, dai dati ottenuti da questi studi, è stato possibile osservare che l’incidenza di emorragia intracranica è significativamente ridotta con l’impiego dei nuovi anticoagulanti ma, comunque, il rischio di sanguinamento gastrointestinale o di sanguinamenti minori, epistassi ed ematuria, è possibile.
Dall’esperienza post-marketing è stato dimostrato, inoltre, che gli eventi di sanguinamento maggiore, inclusi eventi fatali, non sono limitati al solo uso degli antagonisti della vitamina K/EBPM ma sono rischi significativi anche per i nuovi anticoagulanti orali. Le segnalazioni post-marketing hanno anche evidenziato che non tutti i medici prescrittori sono sufficientemente informati delle caratteristiche di questi farmaci per quanto riguarda la gestione dei rischi di sanguinamento; pertanto, risulta necessario che i medici tengano presente il rischio individuale di sanguinamento di ogni paziente e che si attenegano alla posologia, alle controindicazioni, alle avvertenze speciali e alle precauzioni di impiego di questi prodotti. Le controindicazioni comuni ai tre anticoagulanti orali sono: sanguinamento attivo clinicamente significativo; lesioni o condizioni che comportano un rischio significativo di sanguinamento maggiore come ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico cerebrale, spinale o oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali; trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante.
Per ridurre il rischio di sanguinamento è fondamentale prestare attenzione alla posologia e alle avvertenze speciali effettuando, anche, un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio in pazienti con lesioni o in trattamento con farmaci che possano aumentarne il rischio. Inoltre, è d’uopo controllare la funzionalità renale, in quanto, la compromissione di tale organo costituisce una controindicazione all’ uso dei farmaci in questione ed è necessario fare riferimento agli RCP (Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto) dei tre medicinali poiché presentano raccomandazioni differenti e ad oggi non sono presenti antidoti specifici.
Siti di riferimento:
http://www.ema.europa.eu
http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR__Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf
http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR__Product_Information/human/000944/WC500057108.pdf
http://ec.europa.eu/health/documents/communityregister/2012/20121119124682/anx_124682_it.pdf
Bibliografia
Budovich A, Zargarova O, Nogid A. Role of apixaban (eliquis) in the treatment and prevention of thromboembolic disease. P T. 2013 Apr;38(4):206-31.
Dal 1940 al 2010, il warfarin è stato l’unico anticoagulante orale presente sul mercato utilizzato per la prevenzione e il trattamento degli eventi tromboembolici.
Eliquis® (apixaban), Pradaxa® (dabigatran etexilato) e Xarelto® (rivaroxaban) sono anticoagulanti
orali che hanno recentemente ricevuto l’autorizzazione per le indicazioni per le quali vengono attualmente utilizzati gli antagonisti della vitamina K (warfarin, fenprocumone e acenocumarolo) o le eparine a basso peso molecolare (EBPM). A differenza degli antagonisti della vitamina K, questi nuovi farmaci non richiedono il monitoraggio di routine dell’attività anticoagulante.
In particolare, nel 2010, la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato dabigatran, principio attivo di Pradaxa®. Dabigratan è un potente inibitore diretto, competitivo, selettivo e reversibile della trombina; questo farmaco è in grado di legare la trombina sia nella sua forma libera sia nella forma legata alla fibrina, prevenendo la formazione di trombi.
Nel 2011, è stato approvato rivaroxaban, principio attivo di Xarelto®, inibitore diretto ed altamente selettivo del fattore Xa. L’inibizione del Fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione e inibisce sia la formazione di trombina, sia lo sviluppo di trombi. Infine, nel dicembre 2012 è stato approvato l’apixaban, principio attivo di Eliquis®, inibitore reversibile, diretto ed altamente selettivo del sito attivo del fattore Xa libero e legato al coagulo. Apixaban non ha bisogno dell'antitrombina III per esercitare l'attività antitrombotica, in quanto inibisce indirettamente l'aggregazione piastrinica indotta dalla trombina. Con l'inibizione del fattore Xa, apixaban previene la generazione della trombina e così lo sviluppo del trombo.
Tre grandi trials clinici randomizzati, ARISTOTLE (Apixaban for Reduction of Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation), RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) e ROCKET AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) hanno dimostrato la non inferiorità di questi nuovi anticoagulanti in termini di efficacia e sicurezza, rispetto al warfarin, nella prevenzione dello stroke e dell’embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale. Inoltre, dai dati ottenuti da questi studi, è stato possibile osservare che l’incidenza di emorragia intracranica è significativamente ridotta con l’impiego dei nuovi anticoagulanti ma, comunque, il rischio di sanguinamento gastrointestinale o di sanguinamenti minori, epistassi ed ematuria, è possibile.
Dall’esperienza post-marketing è stato dimostrato, inoltre, che gli eventi di sanguinamento maggiore, inclusi eventi fatali, non sono limitati al solo uso degli antagonisti della vitamina K/EBPM ma sono rischi significativi anche per i nuovi anticoagulanti orali. Le segnalazioni post-marketing hanno anche evidenziato che non tutti i medici prescrittori sono sufficientemente informati delle caratteristiche di questi farmaci per quanto riguarda la gestione dei rischi di sanguinamento; pertanto, risulta necessario che i medici tengano presente il rischio individuale di sanguinamento di ogni paziente e che si attenegano alla posologia, alle controindicazioni, alle avvertenze speciali e alle precauzioni di impiego di questi prodotti. Le controindicazioni comuni ai tre anticoagulanti orali sono: sanguinamento attivo clinicamente significativo; lesioni o condizioni che comportano un rischio significativo di sanguinamento maggiore come ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico cerebrale, spinale o oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali; trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante.
Per ridurre il rischio di sanguinamento è fondamentale prestare attenzione alla posologia e alle avvertenze speciali effettuando, anche, un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio in pazienti con lesioni o in trattamento con farmaci che possano aumentarne il rischio. Inoltre, è d’uopo controllare la funzionalità renale, in quanto, la compromissione di tale organo costituisce una controindicazione all’ uso dei farmaci in questione ed è necessario fare riferimento agli RCP (Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto) dei tre medicinali poiché presentano raccomandazioni differenti e ad oggi non sono presenti antidoti specifici.
Siti di riferimento:
http://www.ema.europa.eu
http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR__Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf
http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR__Product_Information/human/000944/WC500057108.pdf
http://ec.europa.eu/health/documents/communityregister/2012/20121119124682/anx_124682_it.pdf
Bibliografia
Budovich A, Zargarova O, Nogid A. Role of apixaban (eliquis) in the treatment and prevention of thromboembolic disease. P T. 2013 Apr;38(4):206-31.
