Farmacovigilanza

Comunicato stampa dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA): l’indagine sulle terapie per il diabete a base di GLP-1 è conclusa.

In data 25/07/2013, l’EMA ha concluso la revisione sulle terapie per il diabete mellito di tipo II a base di agonisti del recettore del peptide-1-glucagone-simile (GLP-1) e ha stabilito che i dati ad oggi disponibili non confermano l’aumento del rischio di eventi avversi pancreatici a seguito della terapia con farmaci incretino-mimetici, quali GLP-1 e inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), entrambi utilizzati per la terapia del diabete mellito di tipo II. 
Sono tre le classi di sostanze che hanno un effetto incretinomimetico: ormoni naturali simil-GLP-1 (exendin-4), analoghi sintetici del GLP-1 e inibitori dell’enzima DPP-4. Il GLP-1 è un ormone di 30-31 amminoacidi prodotto dalle cellule L dell’ileo e del colon che stimola la produzione di insulina da parte delle cellule beta-pancreatiche, diminuisce il rilascio di glucagone da parte delle cellule alfa-pancreatiche e rallenta la motilità e lo svuotamento gastrico [1]. Il primo agonista sintetico, derivato dall’agonista naturale exentin-4, è stato l’exenatide, approvato dalla Food and Drug Administration nel 2005. L’exenatide, un agonista del recettore del GLP-1, promuove la secrezione di insulina in maniera glucosio-dipendente, inibisce la secrezione di glucagone e riduce l'assunzione di cibo in quanto rallenta lo svuotamento gastrico [2]. Un approccio differente rispetto agli analoghi del GLP-1 è quello che si basa sull’impiego di farmaci inibitori dell’enzima DPP-4 che hanno lo scopo di potenziare l’azione del GLP-1 endogeno. L’inibizione dell’attività della DPP-4 determina, infatti, un aumento delle concentrazioni circolanti di quest’ormone con conseguente stimolazione della secrezione insulinica, inibizione della secrezione del glucagone e rallentamento dello svuotamento gastrico [3]. Alcuni studi precedenti avevano evidenziato la possibilità che le terapie con analoghi del GLP-1 o inibitori della DPP-4, potessero aumentare il rischio di pancreatite acuta e tale evento avverso era già stato inserito in scheda tecnica in quanto alcuni casi rari di pancreatite acuta si erano già verificati durante gli studi pre-marketing [4]. 
La revisione di questa classe di farmaci è stata avviata dall’EMA in seguito alla pubblicazione di uno studio condotto da un gruppo di ricercatori indipendenti che si basano sull’esame di un piccolo numero di campioni di tessuto pancreatico ottenuti da donatori con o senza diabete mellito di tipo II, morti per cause diverse dal diabete ed in particolare reazioni avverse a livello pancreatico. Tale studio dimostrava un aumento del rischio di pancreatite e metaplasie del dotto pancreatico in pazienti con diabete di tipo II trattati con terapie a base di GLP-1. Il Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell’EMA, in seguito alla revisione della pubblicazione e alla consultazione di un gruppo di esperti, ha ritenuto che lo studio avesse delle limitazioni metodologiche, soprattutto differenze tra gruppi studiati per quanto riguarda sesso, età, durata della malattia e trattamenti, ovvero, fattori che non consentono una corretta interpretazione dei risultati. Pertanto, il CHMP non ha ritenuto che vi siano stati cambiamenti significativi sulla comparsa di reazioni avverse a carico del pancreas, associati all’uso di terapie a base di GLP-1. Nonostante recenti evidenze di casi di pancreatite, questi farmaci presentano già avvertenze nelle rispettive schede tecniche che, secondo il CHMP, dovranno essere armonizzate per tutte le terapie a base di GLP-1, in modo da fornire le opportune informazioni a pazienti ed operatori sanitari. 
Oltre a studi previsti ed in corso, a monitorare gli eventi avversi delle terapie a base di GLP-1 partecipano anche i titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio per questi farmaci, che comunicano periodicamente i risultati all’EMA per la valutazione dei rischi associati a questi farmaci, inclusa l’insorgenza di pancreatite e cancro al pancreas. I titolari dell’autorizzazione, dovranno quindi aggiornare i piani di gestione del rischio per questi farmaci. 
Infine, due grandi studi indipendenti sono in corso a partire dal 2011 con lo scopo di studiare il profilo di rischio dei trattamenti per il diabete in generale e più specificamente il profilo di rischio in relazione al pancreas. I primi risultati di questi studi sono attesi per la primavera del 2014; intanto l'EMA continuerà a seguire da vicino e valutare tutte le informazioni che si renderanno disponibili su questi medicinali per garantire che il loro profilo beneficio-rischio rimanga positivo. 
Siti di riferimento 
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it 
http://www.ema.europa.eu 

Bibliografia 
1) Drucker DJ: Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 26, 2929-2940, 2003. 
2) Macconell L, Pencek R, Li Y, Maggs D, Porter L. Exenatide once weekly: sustained improvement in glycemic control and cardiometabolic measures through 3 years. Diabetes Metab Syndr Obes. 2013;6:31-41. 
3) Singh S, Chang HY, Richards TM, Weiner JP, Clark JM, Segal JB. Glucagonlike 
4) Peptide 1-Based Therapies and Risk of Hospitalization for Acute Pancreatitis in Type 2 Diabetes Mellitus: A Population-Based Matched Case-Control Study. JAMA Intern Med. 2013 25:1-6.