Comunicato stampa dell'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito alla raccomandazione, emanata dal Comitato di Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (PRAC), di limitare l'uso di codeina per alleviare il dolore nei bambini.
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In data 14/06/2013, l'AIFA ha diramato un comunicato riguardante la raccomandazione del PRAC sull'uso di codeina nella popolazione pediatrica, a seguito dell'insorgenza di reazioni avverse gravi e di decessi, conseguenti all'assunzione di codeina per il trattamento del dolore post-operatorio. L'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), su richiesta dell'agenzia regolatoria inglese, ha avviato il 3 ottobre 2012 una revisione su questa classe di farmaci ed, in particolare, il PRAC ha valutato tutti i dati disponibili sul rapporto rischio/beneficio di codeina quando usata per alleviare il dolore, compresi i dati di farmacocinetica, gli studi clinici, i dati post-marketing in Europa ed altri dati di letteratura.
La codeina è un oppioide autorizzato come antitussivo e antidolorifico negli adulti e nei bambini; viene trasformata dal CYP2D6 in morfina, che successivamente è metabolizzata dall'UDP glucuronosiltransferasi a morfina-6-glucuronide, metabolita dotato di attività farmacologica. Variazioni genetiche nell'espressione o funzione del CYP2D6 causano effetti profondi sull'efficacia e sulla tossicità di farmaci che, come la codeina, sono il substrato di questi enzimi. Pertanto, in base alla differente funzionalità del CYP2D6, si distinguono:
- i metabolizzatori lenti che presentano una ridotta attività enzimatica del CYP2D6 e che potrebbero non beneficiare dell'effetto terapeutico atteso poiché incapaci di trasformare la codeina nel suo metabolita attivo morfina;
- i metabolizzatori intermedi che possono richiedere, per conseguire un’azione terapeutica ottimale, un dosaggio farmacologico inferiore alla norma;
- i metabolizzatori estesi e ultra-rapidi che presentano un'aumentata espressione dell’enzima CYP2D6, con conseguente maggiore conversione di codeina in morfina e, quindi, un aumentato rischio di effetti tossici clinicamente significativi da morfina.
Un case series, pubblicato nell'aprile 2012, ha riportato la comparsa di tre reazioni avverse gravi (2 decessi e un caso di depressione respiratoria) presentatesi in bambini dai 3 ai 5 anni di età che avevano ricevuto codeina in seguito a rimozione chirurgica delle tonsille o delle adenoidi. Le reazioni si sono presentate in bambini con caratteristiche di metabolizzatori ultra-rapidi (2 decessi) e metabolizzatori estesi (depressione respiratoria). L’associazione con le caratteristiche metaboliche dei soggetti è stata confermata dalle elevate concentrazioni plasmatiche di morfina, riscontrate dopo la morte, che erano notevolmente superiori al dosaggio terapeutico. La Food and Drug Administration (FDA), in risposta al case series, ha avviato tempestivamente una rivalutazione sulla sicurezza della codeina nella popolazione pediatrica, valutando le segnalazioni inviate alla FDA's Adverse Event Reporting System (FAERS) dal 1969 al maggio 2012. Questa ricerca ha identificato 13 casi di reazioni avverse gravi (10 decessi e 3 casi di depressione respiratoria) in bambini metabolizzatori ultra-rapidi ed estesi, di età compresa tra i 21 mesi e i 9 anni, trattati con codeina in seguito ad adenotonsillectomia o per un'infezione del tratto respiratorio [1].
Un interessante dibattito del 2010, pubblicato su Pediatric Anesthesia [2], ha valutato i pro e i contro dell'uso di codeina nella popolazione pediatrica. In esso sono state evidenziate le più comuni reazioni avverse associate al farmaco (euforia, irrequietezza, nausea, vomito, sonnolenza, ipotensione ortostatica, ritenzione urinaria e costipazione) e, al tempo stesso, i motivi per i quali è possibile e raccomandabile evitare l'uso di morfina, tra i quali figurano:
- la ridotta efficacia analgesica della codeina dopo somministrazione orale o intramuscolare rispetto alla superiore analgesia ottenuta con la somministrazione endovena di morfina;
- l'elevato costo della codeina;
- la maggiore documentazione a favore delle somministrazioni rettale, orale, sottocutanea ed endovenosa di morfina rispetto alle stesse somministrazioni per la codeina;
- la mancanza di dati completi sulle caratteristiche farmacocinetiche della codeina;
- la mancanza di formulazioni per uso pediatrico con un'efficacia ragionevole;
- la comparsa di reazioni avverse (dolore nella sede di inoculo, ipotensione, edema polmonare, convulsioni e disturbi gastrointestinali) associate alla somministrazione di codeina.
Pertanto, al fine di minimizzare i rischi associati a codeina, il PRAC ha emanato una serie di raccomandazioni:
- la somministrazione di codeina dovrà essere effettuata solo per il trattamento acuto del dolore moderato in bambini al di sopra dei 12 anni e solo se non sostituibile con altri antidolorifici (paracetamolo, ibuprofene);
- non tutti i bambini che hanno subito asportazione delle tonsille o delle adenoidi (a causa di apnea ostruttiva nel sonno) dovranno essere trattati con codeina, poiché questi bambini sono i più suscettibili a problemi respiratori;
- il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) della codeina dovrà riportare una avvertenza per i bambini con problemi respiratori.
Il PRAC ha, inoltre, esteso le raccomandazioni agli adulti, ma anche alle persone di tutte le età riconosciute come metabolizzatori ultra-rapidi e alle madri in allattamento. Le informazioni dei prodotti contenenti codeina dovranno, inoltre, includere specifiche raccomandazioni per gli operatori sanitari, per i pazienti e per chi fornisce loro assistenza.
Poiché la revisione riguarda solo i medicinali autorizzati a livello nazionale, la raccomandazione del PRAC sarà trasmessa ed esaminata dal Gruppo di coordinamento per il Mutuo Riconoscimento e le Procedure Decentrate - Medicinali ad uso Umano (CMDh) nella riunione del 24-26 Giugno 2013, che adotterà una posizione definitiva.
Siti di riferimento
http://www.agenziafarmaco.gov.it/
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/codeina-e-allattamento-rischio-di-intossicazione-nel-neonato
Bibliografia
1. Judith A. Racoosin et al. New Evidence about an Old Drug — Risk with Codeine after Adenotonsillectomy N Engl J Med; 368:2155-2157 June 2013
2. MICHAEL TREMLETT BRIAN J. ANDERSON Pro–con debate: is codeine a drug that still has a useful role in pediatric practice? Pediatric Anesthesia 2010 20: 183–194
