Farmacovigilanza

Comunicato Stampa dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) sui medicinali a base di flupirtina

In data 14/06/2013, l’EMA ha comunicato i risultati della revisione da parte del Comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (PRAC) dei dati relativi al rischio di danno epatico associato all’uso di medicinali a base di flupirtina. Poiché la revisione riguarda solo i medicinali autorizzati a livello nazionale, la raccomandazione del PRAC sarà trasmessa al gruppo di coordinamento per il mutuo riconoscimento e le procedure decentrate per uso umano (CMDh), che adotterà una posizione definitiva. 
I medicinali contenenti flupirtina, un’aminopiridina che agisce come analgesico centrale non oppioide, sono autorizzati dal 1980 e sono attualmente disponibili con differenti denominazioni in diversi stati membri dell’Unione Europea. 
L’analgesia indotta dalla flupirtina è correlata essenzialmente ad un meccanismo d’azione centrale; tuttavia, recentemente, si è ipotizzata anche un’azione periferica a livello spinale e sopraspinale. 
La flupirtina è stata introdotta in commercio come analgesico alternativo, in quanto non presenta reazioni avverse ascrivibili ai farmaci analgesici comunemente impiegati, pur essendo altrettanto efficace nel ridurre la sensazione di dolore. Al contrario, altri analgesici appartenenti alla classe dei FANS, sono spesso associati a dispepsia e dolore epigastrico, mentre, l'uso protratto di oppioidi porta a costipazione, nausea, sedazione, confusione, prurito, ritenzione urinaria, tolleranza e dipendenza. Questi effetti avversi portano una ridotta compliance, soprattutto nei pazienti in trattamento a lungo termine. 
Il meccanismo d’azione della flupirtina è selettivo e consiste nell’apertura dei canali del potassio neuronali (SNEPCO “the selective neuronal potassium channel openers”) e nell’azione antagonista sui recettori N -metil-D-aspartato (NMDA); infatti la flupirtina si lega ed attiva la proteina G accoppiata ai canali rettificanti del potassio (K+) localizzati nei neuroni dei gangli dorsali e coinvolti nella nocicezione. L'attivazione di questi canali porta all’ iperpolarizzazione della membrana neuronale con conseguente inibizione della trasmissione degli impulsi nocicettivi durante l'eccitazione neuronale. 
Oltre all’attivazione dei canali del K+, la flupirtina, presumibilmente, aumenta il legame del GABA al suo recettore GABAa potenziando così l’inibizione neuronale GABA-mediata [1]. 
Gli effetti della flupirtina sono analgesia, rilassamento muscolare e neuroprotezione[2]. 
Attualmente, la flupirtina è approvata per il trattamento del dolore acuto e cronico, ovvero dolore muscoloscheletrico, dolore neuropatico, dolore causato da malattia articolare, cefalea, dolore da cancro, dismenorrea, dolore postoperatorio [3]. 
Le raccomandazioni del PRAC conseguono a preoccupazioni sollevate dall'Agenzia Regolatoria Tedesca dei medicinali, l'Istituto Federale per i medicinali e i dispositivi medici (Federal Institute for Drugs and Medical Devices - BfArM), su segnalazioni di problemi al fegato nei pazienti in trattamento con flupirtina, che andavano dall'aumento asintomatico degli enzimi epatici all’ insufficienza epatica. In particolare, in Germania sono stati registrati nel database delle reazioni avverse, 330 segnalazioni di epatotossicità e, di queste, 15 hanno avuto un esito fatale o hanno portato a trapianto di fegato. 
L’agenzia tedesca, inoltre, ha evidenziato una mancanza di dati a sostegno dell'efficacia di flupirtina nel dolore a lungo termine; infatti, il PRAC ha concordato che i dati sul dolore a lungo termine sono meno convincenti. 
Nel 2011 è stato pubblicato un case report su un trapianto di fegato per insufficienza epatica acuta conseguente all'assunzione di flupirtina. Un uomo in buone condizioni di salute, dopo 3 mesi di trattamento con flupirtina, ha riportato ittero, ipertransaminasemia, encefalopatia epatica e l'istopatologia del fegato sostenuta nel danno epatico indotto da flupirtina [4]. 
Il danno epatico farmaco-indotto (drug-induced liver injury DILI) è la causa più comune di ritiro dei farmaci dal mercato. 
Un recente studio ha dimostrato, inoltre, che la flupirtina è stata associata a danno epatico di tipo idiosincrasico ovvero a reazione avversa a farmaco di tipo B, confermando l’epatossicità del farmaco stesso[5]. 
La valutazione delle biopsie effettuate su pazienti trattati con flupirtina ha evidenziato che tale danno epatico è caratterizzato morfologicamente da un’ ampia necrosi centrolobulare con infiltrazione di linfociti e macrofagi [6]. 
Alla luce di tali eventi, il PRAC, appurati i benefici nel dolore acuto, raccomanda che i medicinali orali e le supposte a base di flupirtina siano utilizzati solo per il trattamento del dolore acuto (a breve termine) negli adulti che non possono assumere altri antidolorifici (come i FANS e gli oppioidi deboli) e che il trattamento non superi le due settimane. Inoltre, la flupirtina non deve essere usata in soggetti con anamnesi di malattia epatica o che abusano di alcol, così come nei pazienti che assumono altri medicinali potenzialmente epatotossici. 

Bibliografia 
1. Szelenyi. Flupirtine, a re-discovered drug, revisited. March 2013, Volume 62, Issue 3, pp 251-258 Istvan. 

2. Singal R, Gupta P, Jain N, Gupta S. Role of flupirtine in the treatment of pain - chemistry and its effects. 2012 Jun;7(2):163-6. Maedica (Buchar). 

3. Harish S, Bhuvana K, Bengalorkar GM, Kumar T. Flupirtine: Clinical pharmacology. 2012 Apr;28(2):172-7J Anaesthesiol Clin Pharmacol. 

4. Klein F, Glanemann M, Rudolph B, Seehofer D, Neuhaus P. Flupirtine-induced hepatic failure requiring orthotopic liver transplant. 2011 Aug;9(4):270-2. Exp Clin Transplant. 

5.Pirmohamed M, Breckenridge AM. Adverse drug reactions. Park BK (1998) BMJ 316(7140):1295–1298. 

6. Florian Puls, Clemens Agne, Fritz Klein. Pathology of flupirtine-induced liver injury . June 2011, Volume 458, Issue 6, pp 709-716.