Farmacovigilanza

Comunicato stampa dell'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in merito al potenziale rischio di danno epatico associato a Samsca® (tolvaptan).

In data 20/05/2013, l'AIFA, in accordo con l'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), ha diramato un comunicato, diretto agli Operatori Sanitari, in merito al potenziale rischio di danno epatico associato a Samsca® (tolvaptan). 
Tolvaptan, antagonista non peptidico del recettore V2 dell'arginina-vasopressina (AVP), è stato approvato dalla Commissione Europea per il trattamento dell'iponatriemia secondaria a sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). Il farmaco inibisce il legame dell'AVP al recettore V2 e riduce la produzione, indotta dall'AVP, dell'adenosin monofosfato ciclico (AMPc) intracellulare. Gli effetti si configurano in un aumento dell'escrezione urinaria con aumentata acquaresi, ridotta osmolalità urinaria e aumento delle concentrazioni di sodio plasmatico [1]. 
Il tolvaptan viene utilizzato anche per il trattamento della malattia policistica renale autosomica dominante (ADPKD) e nel corso dello studio TEMPO (Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Desease and Its Outcomes) 3:4 condotto in doppio cieco [2], il farmaco è stato associato ad un potenziale rischio di danno epatico irreversibile e potenzialmente fatale. Si tratta di uno studio multicentrico di fase III, controllato con placebo, della durata di 3 anni. I pazienti (1445), di età compresa tra i 18 e i 50 anni e affetti da ADPKD con un volume renale ≥750 ml e clearance della creatinina ≥60 ml/min, sono stati randomizzati a ricevere tolvaptan (961 pazienti) o placebo (484). I risultati dello studio hanno mostrato un miglioramento della patologia nei pazienti trattati con il farmaco ma, al tempo stesso, un incremento delle reazioni avverse indotte da tolvaptan e correlate ad una aumentata acquaresi (sete, poliuria, nicturia, polidipsia). Le reazioni avverse gravi sono state molto più frequenti nel gruppo in trattamento con tolvaptan rispetto al gruppo placebo; in particolare, è stato riscontrato: aumento significativo dell'alanina aminotransferasi (ALT) (0,9% dei pazienti che hanno assunto il farmaco vs 0,4% del gruppo in trattamento con placebo; P<0,01) e dell'aspartato aminotransferasi (AST) (0,9% vs 0,4%; P<0,01). Le reazioni menzionate sono probabilmente il risultato di un sovradosaggio, poiché i pazienti affetti da ADPKD hanno assunto, nel corso dello studio TEMPO 3:4, tolvaptan alla dose di 120 mg/die, superando, pertanto, la dose giornaliera massima di 60 mg indicata per il trattamento dell'iponatriemia con Samsca®.
Alla luce di quanto riportato, l'AIFA, in accordo con l'EMA, ha provveduto alla modifica e all’aggiornamento del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di Samsca® con informazioni riguardanti l'epatotossicità associata al farmaco e la gestione dei pazienti che riferiscono sintomi di danno epatico, compresi stanchezza, anoressia, dolore al quadrante superiore destro dell'addome, urine di colore scuro, ittero. L'AIFA raccomanda, pertanto, in caso di sospetto danno epatico, l'immediata sospensione di Samsca®, nonché l'attuazione di prove di funzionalità epatica e delle indagini volte ad accertare la probabile causa dell'affezione. 


Siti di riferimento 
http://www.agenziafarmaco.gov.it/ 
Bibliografia 
1. Toshiki Miyazaki, Hiroyuki Fujiki et al., "Tolvaptan, an Orally Active Vasopressin V2-Receptor Antagonist—Pharmacology and Clinical Trials" Cardiovascular Drug Reviews Vol. 25, No. 1, pp. 1–13 C 2007 The Authors Journal compilation C 2007 Blackwell Publishing Inc 
2. Torres VE, Chapman AB et al., "Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease". N Engl J Med. 2012 Dec 20;367(25):2407-18. doi: 10.1056/NEJMoa1205511. Epub 2012 Nov 3.