Farmacovigilanza

Comunicato stampa dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA): i benefici di Diane 35 e dei suoi generici superano i rischi in alcuni gruppi di pazienti

In data 17/05/2013, l’EMA ha divulgato i risultati della revisione iniziata qualche mese fa dal Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) su Diane 35 (ciproterone acetato 2 mg, etinilestradiolo 35 mcg). Il PRAC ha concluso che i benefici di Diane 35 e dei suoi analoghi generici superano i rischi, a condizione che vengano adottate adeguate misure per minimizzare il rischio di tromboembolismo venoso. 
L’ampia revisione europea è stata avviata su richiesta dell’Agenzia regolatoria dei medicinali francese (ANSM), in seguito ad una revisione nazionale effettuata dall’ANSM sui benefici/rischi del medicinale; questa revisione ha evidenziato i gravi eventi tromboembolici e l’esteso uso off-label di questi medicinali come soli contraccettivi. 
L’indicazione terapeutica di Diane 35 e dei suoi generici è il trattamento dell’acne severa e/o irsutismo in donne in età fertile, correlata ad un'aumentata sensibilità recettoriale all'azione degli androgeni. Tali farmaci dovrebbero essere utilizzati solo quando la terapia topica e la terapia antibiotica non si siano mostrate efficaci. Poichè il farmaco ha anche un’azione contraccettiva, le donne che lo assumono non dovrebbero utilizzare altri trattamenti contraccettivi perché sarebbero esposte a dosi elevate di estrogeni che potrebbero aumentare il rischio di tromboembolismo venoso. 
Molto spesso l’acne severa e/o irsutismo in donne in età fertile è associata alla sindrome dell'ovaio policistico (PCOS). La PCOS è conseguente ad un aumento della produzione di androgeni ovarici ed è caratterizzata da un accumulo di follicoli non completamente sviluppati nelle ovaie. La PCOS, probabilmente, è causata da cicli anovulatori ed è associata ad irsutismo, amenorrea, oligomenorrea, alti livelli ematici di ormone luteinizzante (LH), infertilità, acne, aumento di peso, resistenza all’insulina o diabete di tipo 2, malattie cardiovascolari e iperplasia endometriale [1]. 
I contraccettivi orali combinati contengono componenti estrogenici e progestinici. Il loro potenziale antiandrogeno nel trattamento dell’acne e dell’irsutismo deriva da una varietà di meccanismi, quali la soppressione della secrezione di gonadotropina ipofisaria, che riduce la produzione di androgeni da parte delle ovaie e l’inibizione diretta dell’androgenesi a livello delle ovaie e delle ghiandole surrenali. Invece, la componente estrogenica di questi agenti aumenta la produzione epatica di ormoni sessuali, che legano il testosterone, riducendone così i livelli circolanti. La componente progestinica, inoltre, inibisce l'attività dell’enzima 5-α reduttasi, riducendo la conversione del testosterone in diidrotestosterone. Inoltre, i progestinici hanno la capacità di legare in modo competitivo i recettori degli androgeni. 
Il ciproterone acetato, oltre ad un’attività antiandrogena, possiede anche una spiccata attività progestinica. 
La combinazione di ciproterone acetato antiandrogeno (2 mg) ed etinilestradiolo (35 mcg) (co-cypridiol) è di provata efficacia nella gestione dei sintomi sia dell’iperandrogenismo che delle anomalie mestruali tipiche della PCOS; tuttavia, il suo uso a lungo termine desta preoccupazione per un aumento del rischio di tromboembolia venosa [3]. 
Questi farmaci sono ampiamente utilizzati in tutta Europa, essendo stati autorizzati nei singoli Stati membri da molti anni. 
In particolare, in Francia sono autorizzati soltanto per il trattamento dell’ acne, ma in alcuni Stati membri sono anche autorizzati per il trattamento di acne nelle donne che desiderano ricevere una contraccezione orale, così come per il trattamento di altre malattie della pelle. 
Lo scorso 30 gennaio, l’ANSM ha chiesto all'EMA la revisione dei contraccettivi orali combinati di terza e quarta generazione per ridurne l’uso nelle donne francesi a favore dell'uso di contraccettivi orali di seconda generazione. L’ANSM ha ritenuto che l’uso di Diane 35 e dei suoi generici comporta un rischio di tromboembolismo che supera la loro efficacia, peraltro moderata, nel trattamento dell’acne; inoltre, l’ANSM ha indicato la presenza sul mercato di alternative terapeutiche per il trattamento dell’acne [4].
Inoltre, diversi studi caso-controllo, basati su risultati pubblicati dal British Medical Journal, hanno concluso che l'uso dei contraccettivi orali combinati di terza e quarta generazione è associato ad un più alto rischio (RR 1,6-2,4) di tromboembolismo venoso, rispetto all'uso di contraccettivi orali combinati contenenti levonogestrel [5]. Tuttavia, sono stati pubblicati due ampi studi prospettici di coorte, sponsorizzati da Bayer HealthCare su richiesta dell’EMA e della Food and Drug Administration (FDA) che non hanno rilevato differenze, relativamente al rischio trombo embolico, tra le due generazioni di contraccettivi orali. Alla luce di questi dati contrastanti risulta necessario condurre ulteriori studi prospettici ben controllati [6]. Il potenziale impatto di questa misura, vale a dire la perdita di fiducia in tutti i contraccettivi ormonali combinati, potrebbe essere molto grave. 
L’ Organizzazione Mondiale Sanità (OMS) ha messo a punto dei “Criteri Medici di ammissibilità per l'uso di Contraccettivi” per fornire un primo punto di riferimento per i prescrittori; le donne che hanno un più alto rischio di tromboembolismo venoso a causa di obesità, fumo, storia familiare di malattia tromboembolica venosa o cardiovascolare devono essere sottoposte ad una valutazione del rischio personale ed essere informate in modo appropriato [7]. 
Alla luce di queste evidenze e sulla base della qualità, sicurezza ed efficacia degli studi condotti, il PRAC dell’EMA ha concluso che i benefici di Diane 35 e dei suoi analoghi generici sono superiori ai rischi, a condizione che vengano adottate adeguate misure per minimizzare il rischio di tromboembolismo venoso. 








Bibliografia 
1. David J Cahill. PCOS. Reader in Reproductive Medicine and Head of the Academic Unit of Obstetrics & Gynaecology. Clin Evid (Online). 2009; 2009: 1408. 

2. Tan JK, Ediriweera C. Efficacy and safety of combined ethinyl estradiol/drospirenone oral contraceptives in the treatment of acne. Int J Womens Health. 2010 9;1:213-21. 

3. Franks S, Layton A, Glasier A. Cyproterone acetate/ethinyl estradiol for acne and hirsutism: time to revise prescribing policy. Hum Reprod. 2008; 23(2):231-2. 

4. Comunicato EMA. Disponibile al sito: 
http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/comunicato_diane_rev1.pdf 
5. Lidegaard Ø, Løkkegaard E, Svendsen AL, et al. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. BMJ 2009;339:b2890. 

6.Dinger JC, Heinemann LAJ, Kuhl-Habich D. The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance Study on Oral Contraceptives based on 142,475 women-years of observation. Contraception 2007;75:344–354. 

7. Bitzer J, Amy JJ, Beerthuizen R.J. Statement on combined hormonal contraceptives containing third- or fourth-generation progestogens or cyproterone acetate, and the associated risk of thromboembolism. Fam Plann Reprod Health Care. 2013. [Epub ahead of print]