Comunicazione diretta agli operatori sanitari da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) relativa a nuove informazioni sulla sicurezza di Pletal® (cilostazolo).
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In data 02/05/2013, l’AIFA ha pubblicato un comunicato stampa, diretto agli operatori sanitari, relativo a nuove informazioni sulla sicurezza d’uso di Pletal®(cilostazolo).
Il cilostazolo è un inibitore selettivo delle fosfodiesterasi di tipo III (PDE3) il cui blocco determina un aumento della concentrazione dell’AMP ciclico, con conseguente riduzione dell’aggregazione piastrinica e vasodilatazione. Studi in vitro hanno evidenziato che il cilostazolo ha un effetto inibitorio sulla trombosi in arterie polmonari di ratto e sulla carotide suina. Inoltre, studi in vivo hanno dimostrato che il cilostazoloesercita un’inibizione dell’aggregazione piastrinica più potente rispetto ad aspirina e ticlopidina [1].
Il cilostazolo è indicato per il trattamento della claudicatio intermittens, una patologia caratterizzata da un'andatura particolare (un tipo di zoppia) e da dolore, rigidità, debolezza a carico degli arti inferiori che si manifesta durante la deambulazione (soprattutto in salita) e che si risolve nell'arco di alcuni minuti col riposo. E’ il sintomo principale di una arteriopatia periferica generalmente causata da una occlusione su base aterosclerotica dell'aorta addominale inferiore e delle arterie iliaca, femorale e/o poplitea. Il graduale accrescimento delle placche aterosclerotiche presenti in queste arterie provoca una ischemia cronica la cui progressione è indicata dalla riduzione della distanza che il paziente può percorrere in assenza di sintomi. Nelle fasi avanzate, il dolore ischemico può manifestarsi anche a riposo. Alcuni pazienti vanno incontro ad una ischemia critica agli arti inferiori in cui coesistono una arteriopatia periferica, dolore ischemico cronico a riposo, ulcerazioni, in particolare a carico delle dita dei piedi o dei talloni; ostruzioni estese possono portare a necrosi o a gangrena.
Il profilo di sicurezza del cilostazolo è stato analizzato nello studio post-marketing CASTLE (Cilostazol: A Study in Long-term Effects) che aveva come end-point primario la valutazione di tutte le cause di mortalità e come scopo secondario la valutazione della mortalità per cause cardiovascolari così come la tollerabilità del cilostazolo in pazienti seguiti al follow up per tre anni [2].
Lo studio di fase 4, randomizzato, in doppio cieco, placebo controllato a braccia parallele ha arruolato un totale di 1435 pazienti di cui 717 randomizzati a ricevere il farmaco (100 mg due volte al giorno) e 718 a ricevere il placebo. Lo studio prevedeva un tasso di mortalità annuo del 4,5% dopo un periodo di follow up di 34 mesi al termine del quale si sono verificate meno della metà delle morti previste. Questo dato deve peò tener conto dell’alto tasso di abbandono dello studio, che ha determinato una riduzione del 60% dei pazienti arruolati. I decessi al termine dello studio sono stati 101, 49 nel gruppo trattato con cilostazolo (di cui 12 per disturbi cardiaci) e 52 nel gruppo trattato con placebo (di cui 13 per disturbi cardiaci). Quando è stato considerato un endpoint composito di morbilità cardiaca (eventi coronarici e cerebrovascolari) e di mortalità, in particolare ci sono stati 135 eventi con cilostazolo e 153 con placebo. L'incidenza di emorragie gravi è stata simile tra il gruppo trattato e il placebo (2,5% vs 3,1%) e non è risultata influenzata dal concomitante impiego di aspirina e clopidogrel (consentiti insieme alla pentossifillina). Altri eventi avversi seri verificatisi sono forte cefalea (10,5% cilostazolo vs 4,9% placebo) che è stata la principale causa di abbandono dello studio, palpitazioni (5,3% cilostazolo vs 2,5% placebo) e diarrea (10,9% cilostazolo vs 6,7% placebo).
A seguito dell’alto numero di segnalazioni di reazioni avverse pervenute nei primi 18 mesi dalla commercializzazione del farmaco, l’autorità competente spagnola ha avviato una rivalutazione di rischi e benefici associati all’uso di cilostazolo, con particolare attenzione agli eventi avversi cardiovascolari ed emorragici, oltre alle interazioni con altri farmaci.
Al termine della valutazione, il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha identificato una popolazione target più ristretta per il trattamento con cilostazolo per la quale il rapporto rischio/beneficio è positivo.
Il Riassunto delle caratteristiche del Prodotto (RCP) è stato, quindi, aggiornato aggiungendo emendamenti relativi a posologia, controindicazioni e avvertenze da applicare a tutti i prodotti a base di cilostazolo. In particolare, per quanto riguarda le restrizioni d’uso è stato indicato che il cilostazolo deve essere utilizzato come trattamento di seconda linea in pazienti in cui le modifiche dello stile di vita (cessazione del fumo di sigaretta, esercizio fisico) e altri interventi appropriati non sono stati in grado di indurre un sufficiente miglioramento dei sintomi della claudicatio intermittens. I pazienti devono essere rivalutati dopo 3 mesi e il trattamento deve essere interrotto a meno che il paziente non evidenzi un miglioramento clinicamente importante nella distanza di deambulazione/qualità della vita. Inoltre, la dose di cilostazolo deve essere ridotta a 50 mg due volte al giorno quando i pazienti sono trattati contemporaneamente con farmaci inibitori del CYP3A4 e del CYP2C9.
Nelle controindicazioni è stato riportato che il cilostazolo non deve essere somministrato a pazienti che assumono due o più farmaci antiaggreganti/anticoagulanti e in pazienti affetti da angina instabile che hanno avuto un infarto del miocardio o un intervento coronarico negli ultimi 6 mesi e in pazienti con un’anamnesi di tachicardia grave.
L’AIFA raccomanda, quindi, una valutazione di routine (non urgente) per i pazienti che assumono prodotti medicinali a base di cilostazolo al fine di verificare che il trattamento con il farmaco sia in linea con le revisioni apportate nell’RCP.
Si raccomanda, inoltre, ai pazienti di assumere il cilostazolo 30 minuti prima di colazione e cena.
Bibliografia
1. Abe A, Nishiyama Y, Hagiwara H, Okubo S, Ueda M, Katsura K, Katayama Y. Administration of cilostazol, an antiplatelet, to patients with acute-stage cerebral infarction and its effects on plasma substance P level and latent time of swallowing reflex. J Nippon Med Sch. 2013;80(1):50-6.
2. Hiatt WR, Money SR, Brass EP. Long-term safety of cilostazol in patients with peripheral artery disease: the CASTLE study (Cilostazol: A Study in Long-termEffects). J Vasc Surg. 2008 Feb;47(2):330-336.
