Comunicazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) circa i risultati di uno studio caso controllo svolto presso il Karolinska Institutet, secondo cui l’uso di cortisone per via orale può aumentare il rischio di sviluppare la pancreatite acuta.
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In data 19/04/2013, l’AIFA ha pubblicato un comunicato riguardo i risultati di uno studio caso controllo basato sulla popolazione, condotto presso il Karolinska Institutet, il quale suggerisce che l’uso di glucocorticoidi orali è associato ad un aumento del rischio di pancreatite acuta.
La pancreatite acuta è il più comune disordine pancreatico; nel 10-20% dei pazienti, la malattia evolve negativamente e può diventare pericolosa per la vita in quanto associata a insufficienza d'organo multipla o morte. La maggior parte dei casi di pancreatite acuta sono attribuiti ad un eccessivo consumo di alcool o a calcoli biliari ma nel 20% dei casi l’eziologia non è nota [1].
La pancreatite acuta farmaco-indotta conseguente ad una terapia farmacologica è stata considerata come una possibile causa della malattia, ma recenti studi hanno indicato che rappresenta solo il 3-5% dei casi [2,3]. I glucocorticoidi orali sono farmaci utilizzati ampiamente e diversi case report hanno descritto casi di insorgenza di pancreatite acuta nei pazienti trattati con tali farmaci. In due di questi casi clinici, non vi era un rechallenge positivo con desametasone orale e prednisone.
Lo studio caso controllo riportato è stato condotto utilizzando database validati a livello nazionale e i partecipanti allo studio erano tutti cittadini svedesi con un’età compresa tra 48 e 84 anni.
I casi erano tutti i pazienti che presentavano la prima diagnosi di pancreatite acuta durante il periodo di studio, definito dal Codice di autodiagnosi K85 nella Classificazione Statistica Internazionale delle Malattie, decima revisione (ICD-10). I controlli sono stati scelti a caso dalla popolazione a rischio di sviluppare pancreatite acuta. Per ogni caso sono stati selezionati in maniera randomizzata 10 controlli a rischio di sviluppare pancreatite dalla popolazione di origine. I controlli sono stati abbinati per età, sesso e anno. I glucocorticoidi orali dispensati sono stati identificati utilizzando il corrispondente codice ATC (H02AB). In funzione dei tempi di dispensazione del glucocorticoide orale, i pazienti sono stati suddivisi in utilizzatori attuali, recenti e passati se la dispensazione era avvenuta rispettivamente entro 30 giorni, da 31 a 180 giorni e più di 180 giorni dalla data di inizio dello studio.
Per valutare il ruolo dei confondenti, i soggetti sono stati suddivisi in contemporanei e recenti considerando il tempo dal momento in cui è stato somministrato il farmaco. L’uso contemporaneo è stato a sua volta suddiviso in precoce, immediato o ritardato se l’assunzione del farmaco avveniva entro 0-3, 4-14 giorni o 15-30 giorni dalla prescrizione rispettivamente. L’uso recente era definito come rapido (se avveniva entro 30-60 giorni) e ritardato (se avveniva da 61 a 180 giorni). Per l’analisi statistica dei dati è stata effettuata una regressione logistica per stimare l’Odds Ratio (OR), con un intervallo di confidenza al 95%. Per la stratificazione della popolazione sono stati utilizzati 3 diversi modelli statistici. Nel modello 1 i risultati sono stati corretti per età, sesso e periodo di calendario. Nel modello 2, oltre a sesso, età e anno, i risultati sono stati corretti per livello di istruzione (scuola elementare, secondario o università), stato civile (coniugato o non coniugato) e presenza di comorbidità. Le comorbidità considerate sono state abuso di alcool, presenza di patologie correlate al consumo di alcool o utilizzo di farmaci concomitanti per il trattamento della dipendenza da alcool, ostruzione polmonare cronica, cardiopatia ischemica, obesità o trattamenti per l’obesità, ulcera peptica, diabete o uso di farmaci per il diabete, calcoli alla colecisti o colecistectomia. Infine, il modello 3 era ulteriormente corretto in base al numero di farmaci dispensati entro 6 mesi dalla data di inizio dello studio (0, 1-2, 3-4,5-8 e ≥9).
Sono stati arruolati nello studio un totale di 6161 casi con un primo episodio di pancreatite acuta e 61637 controlli. L'età media della popolazione in studio era di 63 anni e il 55,0% erano uomini. Le comorbidità erano più comuni nei casi che hanno, quindi, usato anche più farmaci concomitanti. Nel complesso, il 10,9% dei casi e il 6,9% dei controlli non avevano mai ricevuto la terapia con glucocorticoidi per via orale durante il periodo di studio. Sia nei casi che nei controlli, i glucocorticoidi più usati erano prednisolone e betametasone (63,7% e 33,6%, rispettivamente). Glucocorticoidi inalatori sono stati utilizzati più spesso nei casi (5,3%) che nei controlli (4,1%) e budesonide era quello più comunemente usato.
Nel gruppo degli utilizzatori attuali di glucocorticoidi orali, il rischio di sviluppare la pancreatite acuta è stato di 2 volte superiore rispetto ai non utilizzatori (OR 2,37, 95% IC, 1,99-2,82 [modello 1]). Questa associazione si è attenuata dopo aggiustamento per i fattori confondenti (OR 1,96, 95% IC, 1,63-2,37 [modello 2]) e quando l’analisi è stata condotta considerando i farmaci concomitanti (OR, 1,53, 95% IC, 1,27-1,84 [modello 3]), ma l’associazione è rimasta statisticamente significativamente in tutte le analisi. Inoltre, non vi era alcuna correlazione tra l'uso di glucocorticoidi inalatori e il rischio di sviluppare pancreatite acuta rispetto ai non utilizzatori, indipendentemente dal tempo trascorso dalla dispensazione del farmaco.
Non vi era, inoltre, alcuna associazione tra l'uso di glucocorticoidi orali e l’insorgenza di pancreatite acuta da 0-3 giorni dopo la dispensazione dei farmaci (OR 1,01, 95% IC, 0,60-1,70[modello 3]). Tuttavia, il rischio aumentava del 73% (OR 1,73, IC 95%, 1,31-2,28 [modello 3]) da 4 a 14 giorni dopo la dispensazione dei farmaci. Il risultato è stato stratificato per i due più comuni glucocorticoidi orali betametasone e prednisolone. L'uso di betametasone è stato associato ad un aumento transitorio del rischio di sviluppare pancreatite circa 3 volte superiore (OR 3,53, 95% IC, 1,93-6,46) da 4 a 14 giorni dalla dispensazione rispetto ai non utilizzatori. Il corrispondente aumento del rischio tra gli utilizzatori di prednisolone è stato del 41% (OR 1,42, IC 95%, 1,03-1,95). Questo rischio ha raggiunto il suo livello più alto (OR 1,70, 95% IC, 1,24-2,34) da 15 a 30 giorni dopo la dispensazione.
Il meccanismo in base al quale i glucocorticoidi orali inducono la pancreatite acuta non è noto. Sebbene siano stati descritti meccanismi non genomici per spiegare gli effetti dei glucocortioidi, il tempo di latenza tra la dispensazione dei farmaci e lo sviluppo di pancreatite acuta suggerisce che tale evento avverso sia legato all’azione dei glucocorticoidi sulla trascrizione genica. L'effetto sistemico dei moderni glucocorticoidi per inalazione è trascurabile. Il tipo di glucocorticoide orale utilizzato, inoltre, sembra modificare il rischio di pancreatite acuta. Il betametasone è più potente del prednisolone nel sopprimere la produzione endogena di cortisolo da parte della corteccia surrenalica e nel promuovere la trascrizione genica in organi bersaglio. Allo stesso modo, il rischio di pancreatite acuta precoce dopo somministrazione del farmaco è più alto negli utilizzatori di betametasone rispetto al prednisolone.
In conclusione, questo studio caso controllo basato sulla popolazione indica che l'uso corrente di glucocorticoidi per via orale aumenta il rischio di pancreatite acuta [4].
Siti di riferimento
http://www.agenziafarmaco.gov.it/
http://www.fda.gov/
Bibliografia
1. Frossard JL, Steer ML, Pastor CM. Acute pancreatitis. Lancet. 2008;371(9607): 143-152.
2. Vinklerovà I, Procha ´zkaM, Procha ´zka V, Urba ´nek K. InICdence, severity, and eti- ology of drug-induced acute pancreatitis. Dig Dis SIC. 2010;55(10):2977-2981.
3. Spanier BW, Tuynman HA, van der Hulst RW, Dijkgraaf MG, Bruno MJ. Acute pancreatitis and concomitant use of pancreatitis-assoICated drugs. Am J Gastroenterol. 2011;106(12):2183-2188.
4. Sadr-Azodi O, Mattsson F, Bexlius TS, Lindblad M, Lagergren J, Ljung R. AssoICation of oral glucocorticoid use with an increased risk of acute pancreatitis: a population-based nested case-control study. JAMA Intern Med. 2013 Mar 25;173(6):444-9.
