Farmacovigilanza

Nota dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA): rischio di secondi tumori primari ematologici nei pazienti trattati con talidomide.

In data 8/4/2013, l’AIFA, in accordo con le agenzie regolatorie europee (Agenzia Europea dei Medicinali-EMA), ha pubblicato una nota informativa importante relativa alla sicurezza della specialità medicinale Thalidomide Celgene® (talidomide)(1). 
Thalidomide Celgene®, in associazione a melfalan e prednisone, è indicato come trattamento di prima scelta nei pazienti con mieloma multiplo non trattato di età ≥ 65 anni o non idonei a chemioterapia a dosi elevate. 
La talidomide appartiene alla classe dei farmaci immunomodulanti o inibitori selettivi delle citochine; essa, infatti, inibisce selettivamente il fattore di necrosi tumorale (TNF) prodotto in eccesso da parte di monociti/macrofagi in pazienti affetti da tumore ed inibisce l’angiogenesi, ossia la neovascolarizzazione tumorale. L’utilizzo clinico richiede la conoscenza di importanti informazioni di sicurezza e l’attuazione di uno specifico Piano di Gestione del Rischio stabilito in accordo con EMA e AIFA. 
In particolare, i maggiori rischi associati alla terapia con talidomide sono stati osservati con più alta frequenza in combinazione con melfalan e prednisone e sono molteplici: neutropenia, leucopenia, stipsi, sonnolenza, parestesia, neuropatia periferica, anemia, linfopenia, trombocitopenia, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, gravi reazioni cutanee compresa Sindrome di Stevens Johnson e necrolisi epidermica tossica, sincope, bradicardia, capogiri, disestesia, tremore ed edema periferico. 
Celgene, in accordo con l’AIFA e l’EMA, ha comunicato agli operatori sanitari l’aumento significativo del rischio di sviluppo di secondi tumori primari ematologici quali leucemia mieloide acuta (LMA) e sindromi mielodisplastiche (SMD)(2), osservato, in uno studio tutt’ora in corso (MM-020), nei pazienti con mieloma multiplo non trattato in precedenza con melfalan, prednisone e talidomide, rispetto a quelli trattati con lenalidomide e desametasone(3). A seguito di una revisione dettagliata dei dati dello studio clinico MM-020, è emerso, inoltre, che il rischio di comparsa di secondi tumori primari ematologici in seguito all’impiego di talidomide è aumentato nel corso della terapia fino a raggiungere il 2% dopo due anni e il 4% dopo tre anni. Lo studio clinico MM-020 è uno studio di fase tre multicentrico randomizzato, effettuato per stabilire l’efficacia e la sicurezza della terapia con lenalidomide e desametasone a basse dosi, rispetto alla combinazione di melfalan, prednisone e talidomide, somministrati per cicli di 12 settimane in pazienti con mieloma multiplo. La revisione dei dati ottenuti da tale studio ha evidenziato una percentuale più elevata di casi di leucemia mieloide acuta (LMA) e sindromi mielodisplastiche (SMD) nei pazienti trattati con l’associazione melfalan, prednisone e talidomide (1,8%), rispetto ai pazienti trattati con lenalidomide e desametasone (0,3%). Il rischio d’insorgenza di tali tumori è stato stimato in un tempo di 22,3 mesi e risulta aumentato in corso della terapia di circa il 2% dopo due anni e del 4% dopo tre anni. Lo studio MM-020 è stato poi confrontato con lo studio MM-015, uno studio in doppio cieco. Tale confronto ha evidenziato che il rischio di sviluppo di LMA e SMD è tre volte più elevato nei pazienti trattati con melfalan e prednisone. L’aumento del rischio di tumori primari è stato osservato anche in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, trattati con lenalidomide in associazione con melflan, o dopo il trattamento con melfalan ad alte dosi e trapianto di cellule staminali. 
A tale proposito, prima di cominciare la terapia con talidomide in associazione a melfalan e prednisone, è necessario valutare la sicurezza ed il beneficio ottenuto attraverso il trattamento con talidomide e valutare il rischio di comparsa di leucemia mieloide acuta (LMA) e sindromi mielodisplastiche (SMD)(2). L’utilizzo clinico di Thalidomide Celgene richiede, quindi, un’attenta valutazione dei pazienti prima e durante il trattamento, attraverso l’utilizzo di uno screening oncologico standard. Si ricorda, inoltre, che Thalidomide Celgene® è inserito nell’elenco dei farmaci sottoposti a monitoraggio intensivo e che questo comporta la segnalazione di qualsiasi reazione avversa, seria, non seria, attesa ed inattesa. 
Il Centro Regionale di Farmacovigilanza coglie l’occasione per ricordare a tutti gli operatori sanitari l’importanza della segnalazione delle reazioni avverse da farmaci, quale strumento indispensabile per confermare un rapporto beneficio rischio favorevole nelle reali condizioni di impiego. Le Segnalazioni di Sospetta Reazione Avversa da Farmaci devono essere inviate al Responsabile di Farmacovigilanza della Struttura di appartenenza dell’operatore stesso. La presente nota informativa viene anche pubblicata sul sito dell’AIFA (www.agenziafarmaco.it) la cui consultazione regolare è raccomandata per la migliore informazione professionale e di servizio al cittadino. 



Bibliografia 
1. Bruyn GA. Thalidomide Celgene Corp. IDrugs. 1998 Aug;1(4):490-500. 
2. Stone R, Sekeres M, Garcia-Manero G, Lyons RM. Recent advances in low- and intermediate-1-risk myelodysplastic syndrome: developing a consensus for optimal therapy. Clin Adv Hematol Oncol. 2008 Dec;6(12):1-15. 
3. Wiernik PH. Lenalidomide in lymphomas and chronic lymphocytic leukemia. Expert Opin Pharmacother. 2013 Mar;14(4):475-88. 

Siti di riferimento: 
http://www.biotechnologyevents.com/node/1740 
http://www.agenziafarmaco.gov.it