La Food and Drug Administration (FDA) ha approvato il dimetil fumarato (BG-12) capsule per il trattamento di adulti con sclerosi multipla (SM) recidivante remittente.

La Food and Drug Administration (FDA) ha approvato il dimetil fumarato (BG-12) capsule per il trattamento di adulti con sclerosi multipla (SM) recidivante remittente. 

In data 04/04/2013, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha comunicato l’approvazione, da parte della FDA, dell’uso del dimetil fumarato capsule in adulti con SM recidivante remittente. 
La SM, definita anche sclerosi a placche o sclerosi disseminata, è una malattia cronica autoimmune demielinizzante che colpisce il sistema nervoso centrale (SNC) e in cui giocano un ruolo centrale processi infiammatori e ossidativi. 
Si ritiene che l’attivazione delle cellule immunitarie e la loro infiltrazione nel SNC siano responsabili del danno cellulare diffuso, potenzialmente dovuto alla produzione incontrollata e al rilascio di specie reattive dell'ossigeno e dell'azoto, quali perossido di idrogeno e perossinitrito. Questa combinazione di fattori tossici causa demielinizzazione e neurodegenerazione, derminando la progressione della disabilità [1]. 
Il dimetil fumarato ha dimostrato di avere effetti benefici in modelli preclinici di neuroinfiammazione, neurodegenerazione e stress ossidativo tossico, condizioni in cui si osserva l’attivazione del fattore nucleare 1 (eritroide-derivato)-2 (Nrf2), fattore coinvolto nella difesa cellulare primaria contro gli effetti citotossici dello stress ossidativo [2,3]. 
In uno studio di fase 3, placebo controllato, in doppio cieco (DEFINE), i pazienti affetti da SM recidivante remittente sono stati randomizzati, dopo stratificazione, per ricevere una dose orale di BG-12 di 240 mg (2 capsule da 120 mg) due volte al giorno, una dose di BG-12 da 240 mg tre volte al giorno o il placebo. 
I criteri di eleggibilità includevano un età compresa tra 18-55 anni, una diagnosi di SM recidivante-remittente definita in accordo con i criteri di Mc Donal [4], un punteggio al baseline della scala EDSS (Expanded Disability Status Scale) conpreso tra 0 e 5,0, una recidiva clinicamente documentata entro i 12 mesi precedenti la randomizzazione o una risonanza magnetica cerebrale (MRI), effettuata entro 6 settimane dalla randomizzazione, che mostrava almeno una lesione attiva dopo potenziamento con gadolinio. 
L’end-point primario era il numero di pazienti che presentavo una recidiva nel corso dei due anni. Su un totale di 1237 pazienti arruolati, 952 hanno completato lo studio. La percentuale di pazienti che ha avuto una recidiva nel corso dei due anni è stata significativamente bassa nei due gruppi trattati con BG-12 (27% con BG-12 due volte al giorno e 26% con BG-12 3 volte al giorno) rispetto al placebo (46% con P<0,001 in entrambi i casi). 
Il tasso annuale di ricadute è stato di 0,17 nel gruppo trattato con BG-12 due volte al giorno e 0,19 nel gruppo trattato con BG-12 tre volte al giorno rispetto a 0,36 nel gruppo placebo. 
La proporzione stimata di pazienti con una progressione confermata della disabilità è stata del 16% nel gruppo trattato con BG-12 due volte al giorno, del 18% nel gruppo trattato con BG-12 tre volte al giorno e del 27% nel gruppo placebo, con una riduzione significativa del rischio relativo del 38% con BG-12 due volte al giorno (P=0,005), e del 34% con BG-12 tre volte al giorno (P=0,001). 
L'incidenza complessiva di eventi avversi è risultata simile tra i tre gruppi (95-96%). Nella maggior parte dei pazienti gli eventi avversi sono stati lievi o moderati e consistevano in vampate di calore, disturbi gastrointestinali (ad es. diarrea, nausea, dolore addominale superiore, dolore addominale e vomito), proteinuria, e prurito. L'incidenza delle vampate e i disturbi gastrointestinali si manifestavano con maggiore incidenza durante il primo mese dello studio. Nel complesso, l'incidenza di eventi avversi che hanno portato all'interruzione del farmaco in studio è risultata simile in tutti e tre i gruppi (13% nel gruppo placebo e 16% in ciascun gruppo trattato con BG-12), anche se interruzioni della terapia a causa di vampate di calore e di eventi gastrointestinali si è verificata più frequentemente in pazienti che hanno ricevuto BG-12 rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo. L'incidenza di infezioni è stata simile nei gruppi in studio (65% nel gruppo placebo, 64% nel gruppo trattato con BG-12 due volte al giorno e 68% nel gruppo trattato con BG-12 tre volte al giorno). Le infezioni più comuni sono state rinofaringiti, infezioni del tratto respiratorio superiore, infezione del tratto urinario e influenza. L'incidenza di infezioni gravi è stata del 2% in tutti i gruppi. L'incidenza totale di eventi avversi renali è stata simile in tutti i gruppi in studio (21% nel gruppo placebo, 22% in due volte al giorno BG-12 gruppo e il 25% nel gruppo di tre volte al giorno BG-12). La proteinuria è stato l'evento avverso più comunemente riportato nei pazienti trattati con BG-12, con un'incidenza del 9% nel gruppo trattato con BG-12 due volte al giorno e del 12% nel gruppo trattato con BG-12 tre volte al giorno (rispetto all’ 8% nel gruppo placebo) [1]. 
La FDA, però, ha raccomandato, prima di iniziare il trattamento, e successivamente ogni anno, che il numero di globuli bianchi del paziente sia attentamente valutato dal proprio medico curante. 
Siti di riferimento 
http://www.agenziafarmaco.gov.it/ 
http://www.fda.gov/ 
Bibliografia 

1) Gold R, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A, Giovannoni G, Selmaj K, Tornatore C, Sweetser MT, Yang M, Sheikh SI, Dawson KT; DEFINE Study Investigators. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2012 Sep 20;367(12):1098-107. 

2) Gilgun-Sherki Y, Melamed E, Offen D. The role of oxidative stress in the pathogenesis of multiple sclerosis: the need for effective antioxidant therapy. J Neurol 2004;251:261-8. 

3) Johnson DA, Amirahmadi S, Ward C, Fabry Z, Johnson JA. The absence of the pro-antioxidant transcription factor Nrf2 exacerbated experimental autoimmune encephalomyelitis. Toxicol Sci 2010;114: 237-46. 

4) Polman CH, Reingold SC, Edan G, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the “McDonald Criteria.” Ann Neurol 2005;58:840-6.