Farmacovigilanza

Avvio di una revisione dei medicinali a base di flupirtina

In data 07/03/2013, l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) ha comunicato l’inizio di una revisione da parte dell’Agenzia Europea del Medicinali (EMA) sul rischio di danno epatico associato all’uso di medicinali a base di flupirtina, un’aminopiridina che agisce come analgesico centrale non oppioide. 
I medicinali contenenti flupirtina sono stati autorizzati dal 1980 e sono attualmente disponibili con diverse denominazioni in diversi stati membri dell’Unione Europea. 
L’analgesia indotta dalla flupirtina è correlata essenzialmente a un’azione centrale; tuttavia, recentemente, si è ipotizzata anche un’azione periferica a livello spinale e sopraspinale. 
La flupirtina è stata immessa in commercio come analgesico alternativo, in quanto non presenta reazioni avverse ascrivibili ai farmaci analgesici comunemente impiegati, pur essendo altrettanto efficace nel ridurre la sensazione di dolore. Al contrario, altri analgesici appartenenti alla classe dei FANS, sono spesso associati a dispepsia e dolore epigastrico, mentre, l'uso protratto di oppioidi porta a costipazione, nausea, sedazione, confusione, prurito, ritenzione urinaria, tolleranza e dipendenza. Questi effetti avversi portano ad una ridotta compliance, soprattutto nei pazienti in trattamento a lungo termine. 
Il meccanismo d’azione della flupirtina è selettivo e consiste nell’apertura dei canali del potassio neuronali (SNEPCO “the selective neuronal potassium channel openers”) e nell’azione antagonista dell’ N -metil-D-aspartato (NMDA); infatti la flupirtina si lega ed attiva la proteina G accoppiata ai canali rettificanti del potassio (K+) localizzati nei neuroni dei gangli dorsali e coinvolti nella nocicezione. L'attivazione di questi canali porta all’ iperpolarizzazione della membrana neuronale con conseguente inibizione della trasmissione degli impulsi nocicettivi durante l'eccitazione neuronale. 
Oltre all’attivazione dei canali del K, la flupirtina, presumibilmente, aumenta il legame del GABA al suo recettore GABAa potenziando così l’inibizione neuronale GABA-mediata [1]. 
Gli effetti della flupirtina sono analgesia, rilassamento muscolare e neuroprotezione[2]. 
Attualmente, la flupirtina è approvata per il trattamento del dolore acuto e cronico, ovvero dolore muscoloscheletrico, dolore neuropatico, dolore causato da malattia articolare, mal di testa, dolore da cancro, dismenorrea, dolore postoperatorio [3]. 
Una revisione dei rischi di disordini epatici associati all’uso di medicinali a base di flupirtina è stata avviata dall’agenzia regolatoria tedesca (Drug Commission of the German Medical Association) a seguito di un numero crescente di segnalazioni, che andavano dall'aumento asintomatico degli enzimi epatici all’ insufficienza epatica. Inoltre, in Germania sono stati registrati nel database delle reazioni avverse, 330 segnalazioni di epatotossicità e di queste 15 hanno avuto un esito fatale o hanno portato a trapianto di fegato. 
Nel 2011 è stato pubblicato un case report su un trapianto di fegato per insufficienza epatica acuta conseguente all'assunzione di flupirtina. Un uomo in buona salute, dopo 3 mesi di trattamento con flupirtina, ha riportato ittero, transaminasi epatiche elevate, encefalopatia epatica e l'istopatologia del fegato ha sostenuto il danno epatico indotto da flupirtina [4]. 
Il danno epatico farmaco-indotto (drug-induced liver injury DILI) è la causa più comune per la sospensione dei farmaci dal mercato. 
Un recente studio, ha dimostrato inoltre, che la flupirtina è stata associata a danno epatico di tipo idiosincrasico ovvero a reazione avversa a farmaco di tipo B, confermando l’epatossicità del farmaco [5]. 
La valutazione delle biopsie effettuate su pazienti trattati con flupirtina ha evidenziato che tale danno epatico è caratterizzato morfologicamente da un’ ampia necrosi centrolobulare con infiltrazione di linfociti e macrofagi [6]. 
L’agenzia tedesca, inoltre, ha evidenziato una mancanza di dati a sostegno dell'efficacia di flupirtina nel dolore a lungo termine. 
Alla luce di tali eventi l’EMA, esaminerà tutti i dati disponibili sulla sicurezza dei medicinali contenenti flupirtina, in particolare reazioni epatiche,al fine di valutare l'eventuale impatto sul rapporto beneficio rischio di questi medicinali. 


Bibliografia di riferimento 
1. Szelenyi. Flupirtine, a re-discovered drug, revisited. March 2013, Volume 62, Issue 3, pp 251-258 Istvan. 
2. Singal R, Gupta P, Jain N, Gupta S. Role of flupirtine in the treatment of pain - chemistry and its effects. 2012 Jun;7(2):163-6. Maedica (Buchar). 
3. Harish S, Bhuvana K, Bengalorkar GM, Kumar T. Flupirtine: Clinical pharmacology. 2012 Apr;28(2):172-7J Anaesthesiol Clin Pharmacol. 
4. Klein F, Glanemann M, Rudolph B, Seehofer D, Neuhaus P. Flupirtine-induced hepatic failure requiring orthotopic liver transplant. 2011 Aug;9(4):270-2. Exp Clin Transplant. 
5.Pirmohamed M, Breckenridge AM. Adverse drug reactions. Park BK (1998) BMJ 316(7140):1295–1298. 
6. Florian Puls, Clemens Agne, Fritz Klein. Pathology of flupirtine-induced liver injury . June 2011, Volume 458, Issue 6, pp 709-716.