Nota informativa importante dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in accordo con le autorità regolatorie europee, sul rischio di fratture femorali atipiche a seguito dell’assunzione di Prolia® (denosumab).

In data 20/02/2013 l’AIFA in accordo con le autorità regolatorie europee, ha pubblicato una nota informativa importante per informare sul rischio di fratture femorali atipiche associato all’uso di Prolia®, in pazienti con osteoporosi post-menopausale. 
L’osteoclastogenesi è un processo conseguente alla stimolazione degli osteoblasti da parte del paratormone (PTH). Infatti, una volta stimolati, secernono una citochina, la M-CSF, per la quale i monociti possiedono un recettore specifico, il c-fms ed espongono sulla loro superficie cellulare una proteina chiamata RANKL, per la quale i monociti possiedono un recettore specifico, il RANK. L’espressione di M-CSF e RANK induce la differenziazione cellulare da monociti a osteclasti. 
Denosumab è un anticorpo monoclonale umano (IgG2) dotato di un’elevata affinità e specificità per il RANKL e in grado di neutralizzarne l'attività con un’azione simile a quella dell’osteoprotegerina endogena. Il blocco del RANKL inibisce la formazione, la funzione e la sopravvivenza degli osteoclasti, riducendo in tal modo il riassorbimento osseo e aumentando la massa e la forza ossea sia trabecolare che corticale. 
Prolia® è indicato per il trattamento dell’osteoporosi in donne in post-menopausa ad aumentato rischio di fratture e per il trattamento della perdita ossea associata a terapia ormonale ablativa in uomini con cancro alla prostata ad aumentato rischio di fratture [1]. 
I dati ottenuti dalla fase 3 dello studio FREEDOM randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in donne con osteoporosi post-menopausale, hanno evidenziato che il trattamento con denosumab riduce l’incidenza di nuove fratture vertebrali e fratture dell’anca rispetto al placebo [1]. 
Tuttavia, nel corso dello stesso studio, sono stati riportati casi di fratture atipiche in pazienti che ricevevano il farmaco da almeno 2 anni e mezzo. 
Le fratture femorali atipiche sono fratture nelle regioni sub trocanteriche e diafisarie del femore che possono verificarsi a seguito di traumi minimi o in assenza di traumi. Tali eventi possono essere bilaterali. Un aumentato rischio di fratture femorali atipiche è stato riportato con i bifosfonati, altra classe di farmaci utilizzata nel trattamento dell’osteoporosi postmenopausale [2,3]. 
Pertanto, gli operatori sanitari sono tenuti alle seguenti raccomandazioni: 
 Durante il trattamento con Prolia®, i pazienti sono tenuti a comunicare eventuali nuovi o insoliti dolori alla coscia, all’inguine o all’anca. 
 Il femore controlaterale deve essere valutato in pazienti trattati con Prolia® che hanno subito una frattura della diafisi femorale. 
 In pazienti con sospetta frattura femorale atipica, deve essere considerata l’interruzione della terapia con Prolia®, in attesa della valutazione del paziente basata sull’analisi del rapporto rischio/beneficio individuale. 
Infine, si segnala che il principio attivo denosumab è disponibile anche con il nome commerciale di Xgeva®, per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico negli adulti con metastasi ossee da tumori solidi. Il rischio di fratture femorali atipiche, infatti, esiste anche per questo prodotto. 

Bibliografia 

1) Brown JP, Roux C, Törring O, Ho PR, Beck-Jensen JE, Gilchrist N, Recknor C,Austin M, Wang A, Grauer A, Wagman RB. Discontinuation of denosumab and associated fracture incidence: Analysis from the FREEDOM trial. J Bone Miner Res. 2012 Oct 29. 

2) Shane E, Burr D, Ebeling PR, Abrahamsen B, Adler RA, Brown TD, Cheung AM,Cosman F, Curtis JR, Dell R, Dempster D, Einhorn TA, Genant HK, Geusens P,Klaushofer K, Koval K, Lane JM, McKiernan F, McKinney R, Ng A, Nieves J, O'Keefe R, Papapoulos S, Sen HT, van der Meulen MC, Weinstein RS, Whyte M; AmericanSociety for Bone and Mineral Research. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res. 2010; 25(11):2267-94. 

3) Whitaker M, Guo J, Kehoe T, Benson G. Bisphosphonates for osteoporosis--where do we go from here? N Engl J Med. 2012 May 31;366(22):2048-51. 

   

  

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