Il sistema di Farmacovigilanza in Italia

La sorveglianza post marketing dei farmaci in Italia viene svolta in collaborazione con gli altri stati europei, i problemi che emergono vengono condivisi, confrontati e discussi. E' regolata da norme e procedure che coinvolgono soggetti con ruoli ben definiti: gli operatori sanitari, i cittadini, le Aziende Sanitarie Locali, le Aziende Farmaceutiche, le Regioni e l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Tutto il sistema di farmacovigilanza italiano è coordinato dall’AIFA che svolge numerose funzioni tra cui

• verifiche regolari del sistema di farmacovigilanza, i cui risultati vengono riferiti alla Commissione Europea ogni anno e ogni due anni;

• promuovere il processo di informatizzazione di tutti i flussi di dati necessari alla farmacovigilanza, gestendo e coordinando, in particolare, le rete telematica nazionale di farmacovigilanza, che collega le strutture sanitarie, le regioni e le aziende farmaceutiche;

• collaborare con l’EMA, con i competenti organismi degli altri Stati membri dell’Unione Europea (UE) e con la Commissione europea alla costituzione ed alla gestione di una rete informatizzata europea, per agevolare lo scambio delle informazioni inerenti la farmacovigilanza dei medicinali commercializzati nella UE;

• promuovere e coordinare, anche in collaborazione con l'Istituto Superiore di Sanità (ISS), studi e ricerche di farmacoutilizzazione, farmacovigilanza attiva e farmacoepidemiologia;

• promuovere iniziative idonee per la corretta comunicazione delle informazioni relative alla farmacovigilanza, ai cittadini ed agli operatori sanitari;

• provvedere, avvalendosi della Commissione Tecnico Scientifica (CTS) e in collaborazione con il Consiglio Superiore di Sanità (CSS), a predisporre la relazione annuale sulla farmacovigilanza da presentare al Parlamento;

• organizzare, con la partecipazione dell’ISS, riunioni periodiche con i responsabili di farmacovigilanza presso le Regioni, per concordare le modalità operative relative alla gestione della farmacovigilanza;

• revocare o modificare il proprio provvedimento nel rispetto di quanto deciso dalla Commissione UE;

• assicurare l’osservanza delle disposizioni in materia di farmacovigilanza, ispezionando i locali, le registrazioni e i documenti dei titolari di AIC;

• analizzare e controllare le sospette reazioni avverse gravi relative ai medicinali autorizzati con procedura di mutuo riconoscimento o decentrata, qualora l’Italia sia lo Stato membro di riferimento.

L’attuale sistema italiano di sorveglianza passiva delle reazioni avverse ai farmaci si basa sulla Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF). Attiva dal novembre 2001, la RNF garantisce da un lato la raccolta, la gestione e l’analisi delle schede di segnalazioni spontanee di sospette ADR compilate da operatori sanitari e cittadini e dall’altro la pronta e capillare diffusione delle informazioni diramate dall’AIFA in merito alla sicurezza dei farmaci, attraverso un network che coinvolge AIFA, le 20 Regioni e le provincie autonome di Trento e Bolzano, 204 Aziende Sanitarie Locali, 112 Ospedali, 38 Istituti di Ricerca e Cura a Carattere Scientifico e 561 industrie farmaceutiche. Dal 2006 le attività di Farmacovigilanza sono state potenziate attraverso il collegamento della RNF all' Eudravigilance, database Europeo coordinato dall’EMA, che raccoglie tutte le segnalazioni di sospetta ADR provenienti da ogni singolo Stato membro. Nel momento in cui una sospetta ADR viene identificata, l'iter di segnalazione prevede 3 opzioni (Figura 1). Nella prima opzione (Opzione A), la scheda di segnalazione cartacea può essere scaricata dal sito dell’AIFA (accedi qui), stampata, compilata e inviata via Fax al Responsabile di Farmacovigilanza della struttura di appartenenza oppure attraverso la scheda di segnalazione elettronica, sempre scaricata dal sito dell’AIFA (accedi qui), compilata sul pc ed inviata tramite e-mail al Responsabile di Farmacovigilanza. Sarà poi cura del Responsabile di Farmacovigilanza provvedere, entro 7 giorni dalla data di ricezione della scheda, all’inserimento della stessa nella RNF, dando precedenza alle schede di segnalazione riguardanti ADR gravi. Il Responsabile di Farmacovigilanza è tenuto a controllare la segnalazione ricevuta in termini di congruità dei dati e di completezza delle informazioni inserite, prima di procedere all’inserimento della stessa nella RNF. Una seconda opzione (Opzione B) prevede la possibilità per operatori sanitari o cittadini di segnalare le sospette ADR direttamente online attraverso la piattaforma “Vigifarmaco” (accedi qui). Tali segnalazioni saranno ricevute via online dal Responsabile di Farmacovigilanza che provvederà alla convalida delle informazioni contenute nella scheda e al loro trasferimento nel RNF entro 7 giorni. La terza opzione (Opzione C) prevede la possibilità di segnalare le sospette ADR con modulo cartaceo o elettronico direttamente all’Azienda Farmaceutica titolare dell’Autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) del farmaco sospetto oggetto della segnalazione. Sarà poi cura dell’Azienda Farmaceutica l’inserimento della scheda di segnalazione nel database Europeo di Farmacovigilanza “Eudravigilance” entro 15 giorni per le ADR gravi e 90 giorni per le non gravi. Successivamente tutte le segnalazioni sono inviate al database del WHO Uppsala Monitoring Centre. Il modello unico di scheda di segnalazione è illustrato nelle figure 2 e 3, mentre il modello di scheda di segnalazione per il cittadino, che si differenzia solo per il fatto che i vari campi sono riportati in forma dialogica per una più semplice comprensione e compilazione, nelle figure 4 e 5.

FIGURA 1. PERCORSO DELLA SEGNALAZIONE SPONTANEA.

Le schede di segnalazione spontanea inserite nella RNF vengono valutate, sia singolarmente (case by case assesment),utilizzando il metodo per il causality assessment del WHO nel caso dei vaccini ⁽³³⁾; e l'algoritmo di Naranjo nel caso dei farmaci, che in forma aggregata da parte dell'AIFA in collaborazione con i centri regionali di farmacovigilanza e farmacoepidemiologia (CRFV ).

FIGURA 2. SCHEDA UNICA DI SEGNALAZIONE DI SOSPETTA REAZIONE AVVERSA (ADR).

FIGURA 3. SCHEDA UNICA DI SEGNALAZIONE DI SOSPETTA REAZIONE AVVERSA (ADR).

FIGURA 4. SCHEDA UNICA DI SEGNALAZIONE DI SOSPETTA REAZIONE AVVERSA (ADR) PER IL CITTADINO.

FIGURA 5. SCHEDA DI SEGNALAZIONE DI SOSPETTA REAZIONE AVVERSA (ADR) PER IL CITTADINO.

La situazione italiana nell’ambito della Farmacovigilanza, durante il biennio 2011-2012, ha visto un netto miglioramento del tasso e della qualità delle segnalazioni, che si è tradotto nell'acquisizione di un quadro più completo del profilo di sicurezza dei farmaci, utile non soltanto ai pazienti italiani, ma a tutti i cittadini europei. Questo processo evolutivo ha condotto alla definizione di un assetto della Farmacovigilanza, concretizzatosi nella direttiva europea 2000/38/CE del 5 giugno 2000 che, in Italia, è stata recepita e formalizzata mediante il D. Lvo. 95/2003. Nonostante gli importanti traguardi raggiunti a livello nazionale ed europeo dagli stati membri in materia di farmacovigilanza, la Commissione Europea, dopo aver esaminato l'attuale sistema ha ritenuto opportuno, in accordo con gli stati membri, proporre una nuova legislazione europea di farmacovigilanza, al fine di continuare a migliorare la sicurezza dei pazienti in tema di medicinali. Questa nuova legislazione, è stata adottata dal Parlamento europeo e dal Consiglio europeo nel dicembre 2010 ed è entrata in vigore il 2 luglio 2012 con Regolamento UE 1235/2010, che modifica il precedente regolamento CE n.726/2004 e con la Direttiva 2010/84/UE, il 21 luglio 2012, che modifica la direttiva n.2001/83/CE. Tali disposizioni di legge hanno radicalmente cambiato i sistemi di farmacovigilanza europei, introducendo regole volte a rafforzare le possibilità di identificazione del segnale e a rendere più rapido l’iter delle procedure europee. La nuova legislazione ha lo scopo di rafforzare l'attuale sistema di farmacovigilanza, rendendolo più robusto e trasparente, contribuendo, inoltre, a garantire una maggiore sicurezza dei pazienti e il miglioramento della salute pubblica, attraverso una migliore rilevazione, valutazione, comprensione e prevenzione delle reazioni avverse o di qualsiasi altro problema legato ai farmaci.

I cambiamenti introdotti con la nuova normativa a maggior impatto sulla tutela della salute pubblica sono:

• La nuova definizione di reazione avversa al farmaco, intesa oggi come “Effetto nocivo e non voluto conseguente all’uso di un medicinale”; pertanto, sono incluse tutte le reazioni avverse, anche quelle derivanti dall’uso conforme alle indicazioni contenute nell’AIC, ma anche quelle derivanti da errore terapeutico, abuso, misuso o uso improprio, uso off label (non conforme alle indicazioni contenute nell’autorizzazione all’immissione in commercio), sovradosaggio, nonché le reazioni avverse associate ad esposizione al medicinale per motivi professionali. L'estensione del concetto di reazione avversa ha lo scopo di generare un incremento delle segnalazioni, a cui corrisponderà una maggiore attività di monitoraggio e quindi una maggiore sicurezza in tema di medicinali ⁽³⁴⁾.
• Introduzione di personale competente ed adeguatamente  qualificato responsabile della farmacovigilanza, come specificato anche nel Regolamento di Esecuzione (UE) 520/2012 del 19 giugno 2012.
• Maggiore coinvolgimento nella farmacovigilanza da parte dei cittadini e degli operatori sanitari, a tal scopo è stata prevista una nuova modalità di invio delle schede di segnalazione di sospette reazioni avverse, che potranno, oltre ad essere compilate e consegnate in formato cartaceo al responsabile della farmacovigilanza della ASL/struttura sanitaria di appartenenza, anche per via elettronica, attraverso il portale dell’AIFA.
• La pubblicazione sul portale dell’AIFA o, se necessario, attraverso altri mezzi di informazione al pubblico, consente la divulgazione delle informazioni importanti sui problemi di farmacovigilanza attinenti all’uso dei medicinali. L’AIFA pubblicherà sul proprio portale: i rapporti di valutazione sui medicinali autorizzati, unitamente ad una loro sintesi; i riassunti delle caratteristiche del prodotto ed i fogli illustrativi; i riassunti dei piani di gestione del rischio; l’elenco dei medicinali sottoposti a monitoraggio addizionale di cui all’articolo 23 del Regolamento (CE) n.726/2004; le informazioni sulle diverse modalità per la segnalazione di sospette reazioni avverse da parte degli operatori sanitari e dei pazienti, compresi i moduli per l’inserimento dei dati via web, di cui all’articolo 25 del Regolamento (CE) n.726/2004.
• Dato il cambio di definizione di “reazione avversa” e visto che il monitoraggio intensivo nazionale era finalizzato a raccogliere tutte le ADR, anche le non gravi e attese, si ritiene superata e potenzialmente confondente l’esigenza di pubblicazione di un elenco nazionale di farmaci sottoposti a monitoraggio intensivo; da qui l’abrogazione del Decreto legislativo n.95/2003 sull’istituzione dell’elenco di farmaci da sottoporre a monitoraggio intensivo.
• La nuova normativa ha introdotto l’obbligo di “monitoraggio addizionale” per i farmaci per i quali servirà monitorare con particolare attenzione la sicurezza, verranno inseriti dall’EMA in un elenco definito di "monitoraggio addizionale" che riguarderà: Medicinali autorizzati nell’ UE che contengano una nuova sostanza attiva la quale non era contenuta in nessun medicinale autorizzato prima del1/01/2011, Medicinali biologici autorizzati dopo il 1/01/2011, Medicinali sottoposti ad autorizzazione condizionata, Medicinali autorizzati in circostanze particolari, Medicinali per i quali è richiesto un PASS (PostAutorisatioStudies), Medicinali individuati dal PRAC (Pharmacovigilance and Risk AssessmentCommitted).Tali farmaci restano in elenco per cinque anni o fino alla cessazioni delle condizioni per cui sono stati messi in commercio in modo condizionato. Tutti i farmaci inseriti in questo elenco verranno contrassegnati, a partire dall’autunno 2013, da un simbolo nero, che verrà apposto nei foglietti illustrativi e negli stampati interni delle confezioni. (La nuova legislazione di farmacovigilanza, AIFA).
• La possibilità di imporre ulteriori studi sulla sicurezza e/o sull’efficacia del farmaco, rispettivamente denominati “studi post autorizzazione di sicurezza” (PASS) e/o “studi post autorizzazione di efficacia” (PAES) ai titolari di AIC, al momento della concessione della stessa o successivamente, di cui la Direttiva Europea 2010/84/EU.
• L’istituzione all’interno dell’EMA del Comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee – PRAC), che sarà composto da membri nominati dagli Stati membri e dalla Commissione e che si occuperà di tutto ciò che riguarda la sicurezza dei medicinali. Il PRAC copre tutti gli aspetti della gestione dei rischi derivanti dall’utilizzo dei medicinali per uso umano, anche per quanto riguarda l’individuazione, la valutazione, la riduzione e la comunicazione relativa al rischio di reazione avverse. Il PRAC dovrà fornire raccomandazioni al Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) e al Gruppo di Coordinamento (CMD), su qualsiasi situazione emergente in farmacovigilanza e in relazione ai sistemi di gestione dei rischi monitorandone l’efficacia.
• Infine, la nuova legislazione fornisce disposizioni anche su procedure e/o tematiche specifiche inerenti le attività che le aziende farmaceutiche dovranno mettere in atto.

Bibliografia

33. Strom bl (ed.). pharmacoepidemiology, 3rd ed, john wiley and sons, ltd, new york, ny; 2002."

34. Parlamento europeo - Direttiva 2010 84 ue